一种吉非替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种合成高纯度吉非替尼的合成方法，该方法采用7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑基丙氧基)喹唑啉‑4(3H)‑酮为原料，与三氯氧磷或五氯化磷发生氯代反应，然后与3‑氯‑4‑氟苯胺缩合，制备得吉非替尼粗品，经甲基异丁基酮与乙酸乙酯的混合溶剂精制，得吉非替尼成品，该工艺反应条件温和、操作更简单，环境污染小，可获得高纯度的符合现技术质量要求的药用吉非替尼。

【技术实现步骤摘要】
一种吉非替尼的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，涉及药物合成，具体涉及一种吉非替尼制备方法。
技术介绍
吉非替尼(Gefitinib,ZD1839，商品名：Iressa)，如式Ⅰ所示：化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺，由英国Astra-Zeneca公司开发的抗肿瘤药物，它可竞争细胞表面的表皮生长因子受体络氨酸激酶(EGFR-TK)催化区域上Mg-ATP结合位点，该药物是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞株的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。吉非替尼是一种抗受体分子，它通过竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR—TK)催化区域Mg—ATP结合位点，阻断EGFR生成信号传递至细胞内抑制EGFR与配体结合后受体发生磷酸化，抑制与其他受体分子形成各种同源或异源二聚体，从而引起下游一系列信号通路如IP13K/AKT和RAS/RAF/MAPK激酶通路等活化的下调，从而阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的调亡。该药物目前已被FDA批准用于晚期非细胞肺癌(NSCLC)患者经化疗后继续恶化的单用疗法，文献报道的吉非替尼的合成路线主要有：路线一：根据K.N吉布森的报道(文献来源WO9633980，CN96193526)：该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱掉6-位甲氧基上的甲基，用乙酰基保护羟基后，接着采用氯化亚砜氯代，3-氯-4-氟苯胺氨化，脱保护，最后和卤代-3-吗啡啉基丙烷反应得到吉非替尼。这条路线的缺点是选择性的脱掉6-位甲氧基需使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸，这两种试剂无法回收，环境污染大。同时，反应原料不易获得，收率也比较低。路线二：根据J.P.吉尔岱和D.莫笛的报道(文献来源WO2004024703)：该路线以异香兰素为原料，先将醛基转化为氰基，然后接上3-吗啉丙基，再硝化，还原硝基为胺基，水解氰基为酰胺，关环，氯代，最后和3-氯-4-氟苯胺对接得到吉非替尼。该方法虽有改进，可以进行工业化生产，但其氰基的水解比较难控制，不可避免有水解到酸的产物，同时反应步骤长，副反应较多，杂质控制难度较大，而且原料比较贵。路线三：文献来源CN1733738：该路线以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经过硝化、脱甲基、还原、环化、氯代、引入卤代芳香胺和烷基侧链后得到目标产物。该方法虽然以简单的3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，但存在以下两点不足之处：(1)该方法在脱去甲基后未对羟基进行保护，由于羟基是活性基团，致使还原、环化、氯代等步骤副反应多，产率低。(2)该合成路线第四步反应，2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸直接与甲酰胺反应构建4-羰基喹啉母体环，该步骤副产物多，产率低。其中以路线三(参见专利文献CN1733738)与本专利技术申请最为接近，但它是以中间体6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮进行氯代，在该步氯代中的氯化试剂主要采用氯化亚砜，DMF为催化剂。该专利文献介绍的制备方法存在以下不足：1)由于其苯环上存在未经保护的羟基，易被氯代，与3-氯-4-氟苯胺进行胺化反应易产生二聚体杂质等其他杂质，如下式所示：2)采用氯化亚砜为氯代试剂，在DMF作催化氯代反应情况下，容易生成杂质Ⅵ，该杂质与3-氯-4-氟苯胺反应易生成杂质Ⅶ：由于杂质Ⅶ其结构与吉非替尼的结构高度接近，在后续的精制处理中极度难以去除，经多次结晶，仍难以符合现行质量要求≤0.1％标准，故应在前面的中间步骤加以控制和改变合成路径及方法加以规避，二者结构比较如下：3)由于氯化亚砜的强腐蚀性和挥发性，故使用二氯亚砜作为氯化试剂，对生产设备腐蚀和环境都具有较大的破坏。综上所述，采用现有技术中报道的制备方法获得的吉非替尼化合物，存在副产物较多，后处理复杂或多次精制才能达到ICH规定的原料药技术质量要求的问题，且环境污染较大，不适用于工业化大生产，为此亟待一种新的技术方案，以提供更优的工艺技术条件，解决产品质量，使之能连续稳定的生产出符合现行技术质量要求的原料药，同时将生产过程中的环境污染降到最低程度。
技术实现思路
为克服现有技术的缺陷，本专利技术提供一种吉非替尼，即N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(式Ⅰ)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)以7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮为起始(式Ⅱ)原料，与氯代试剂发生氯代反应，得到中间体一(式Ⅲ)，所述的氯代试剂为POCl3或者PCl5，(2)中间体一(式Ⅲ)与3-氯-4-氟苯胺(如式Ⅳ所示)进行取代反应，制备得吉非替尼粗品，(3)吉非替尼粗品与有机溶剂经重结晶得到吉非替尼纯品。优选的，步骤(1)中，溶剂为乙腈或甲苯；优选的，步骤(1)中，反应温度优选60～90℃；进一步优选的，反应温度优选80～90℃；优选的，步骤(1)中，7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(式Ⅱ)与氯代试剂的用量摩尔比为1:3～10，更优选用量摩尔比为1:4；优选的，步骤(2)中，溶剂为异丙醇；优选的，步骤(2)中，反应温度为60～90℃；进一步优选的，反应温度优选80～90℃；优选的，步骤(2)中，中间体一(式Ⅲ)与3-氯-4-氟苯胺的摩尔用量比为1：0.9～1.5；更优选的，中间体一与3-氯-4-氟苯胺的摩尔用量比为1:1.05；进一步优选的，步骤(2)中，中间体一(式Ⅲ)与3-氯-4-氟苯胺进行取代反应还要加入缚酸剂，缚酸剂的用量与3-氯-4-氟苯胺的用量的摩尔比为1～5:1；更优选的，缚酸剂的用量与3-氯-4-氟苯胺的用量的摩尔比2:1；更优选的，步骤(2)中，所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或其他碱性试剂；优选的，步骤(3)中，所述的重结晶有机溶剂为甲基异丁基酮、乙酸乙酯中的一种或二者混合物。有益效果1.本专利技术给出的反应步骤和操作非常简便，降低了工艺复杂性及纯化次数，易于扩大化生产；2.采用本专利技术制备的产品纯度极高，纯度≥99.7％，避免产生杂质二聚物、以及化合物Ⅷ，保证了产品质量；3.本专利技术采用的制备方法避免使用氯化亚砜等强腐蚀性和挥发性溶剂，最大程度地减少了环境污染。附图说明图1吉非替尼的化学结构式；图2中间体一的制备工艺路线图；图3吉非替尼粗品的制备工艺路线图。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本专利技术进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本专利技术的范围。实施例1：中间体一(式Ⅲ)：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉盐酸盐的制备向反应罐中投入甲苯1.35L、三氯氧磷466.0ml，搅拌均匀后加入7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮319.3g，加入5ml的TEA，升温至80～90℃反应1h，TLC监测(MeOH：DCM＝1:5，原料Rf＝0.4，产物Rf＝0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吉非替尼的制备方法，即盐酸N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉基丙氧基)喹唑啉‑4‑胺(式Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑基丙氧基)喹唑啉‑4(3H)‑酮为起始(式Ⅱ)原料，与氯代试剂发生氯代反应，得到中间体一(式Ⅲ)，所述的氯代试剂为POCl3或者PCl5，

【技术特征摘要】
1.一种吉非替尼的制备方法，即盐酸N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(式Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮为起始(式Ⅱ)原料，与氯代试剂发生氯代反应，得到中间体一(式Ⅲ)，所述的氯代试剂为POCl3或者PCl5，(2)中间体一(式Ⅲ)与3-氯-4-氟苯胺(式Ⅳ)进行取代反应，制备得吉非替尼粗品，(3)吉非替尼粗品与有机溶剂经重结晶得到吉非替尼纯品。2.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，溶剂为乙腈或甲苯。3.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为60～90℃；进一步优选的，反应温度为80～90℃。4.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(式Ⅱ)与氯代试剂的用量摩尔比为1:3～1:10；更优选用量摩尔比为1:4。5.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：文慧英，任思孝，徐晓芳，唐群莲，杨胜喜，
申请(专利权)人：重庆莱美隆宇药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50