一种齐考诺肽的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种齐考诺肽的合成方法，以Fmoc‑氨基型树脂为固相载体，依次偶联5个保护氨基酸，得到线性全保护肽树脂，形成二硫键的三组Cys分别采用Mmt、Trt、Acm保护基，线肽偶联结束后，先选择性脱除Mmt保护基并在固相载体上形成第一对二硫键；切割树脂得一环肽并在液相中氧化得第二对二硫键；最后加入试剂再脱除Acm的同时形成第三对二硫键得齐考诺肽。本发明专利技术采用三种不同的保护基使其三对二硫键依次分别成环，避免了多对二硫键同时成环的选择性差的问题；该路线采用一次性酸裂解，亦避免了现有专利中两次酸裂解的操作，通过简便的方法依次进行三对二硫键的成环，既能准确定点环化又能提高产率降低成本。

【技术实现步骤摘要】
一种齐考诺肽的合成方法
本专利技术涉及一种齐考诺肽的合成方法。
技术介绍
2004年12月28日,FDA批准Elan公司的齐考诺肽注射液(ziconotide，Prialt)上市，用于鞘内注射治疗，主要适用于其他治疗方法不能耐受或不能控制的严重慢性疼痛患者。欧盟于2005年2月22亦进行了相同的批准。2007年，联合镇痛会议专门小组推荐齐考诺肽作为一线鞘内镇痛药。齐考诺肽是一种强效的、选择性的N型电压敏感性钙通道阻滞剂，它包含的3个二硫键形成了一个完整的、结构稳定的不均匀的环，使得齐考诺肽可以特异性地、选择性地、可逆地抑制脊髓背角上I、Ⅱ层的、与疼痛传递有关的Aδ、C神经纤维末梢的N一型电压敏感性钙通道，可阻止脊髓初级疼痛传入神经元上钙离子的涌入，抑制神经递质如P物质、降钙素基因相关肽以及谷氨酸等的释放，从而阻止或降低疼痛信号的传导。齐考诺肽还作用于大脑皮层、神经垂体和脊髓中的钙通道上，但不作用于神经肌肉接点处的钙通道。此外，齐考诺肽不与阿片受体、胆碱能受体、单胺类受体或肽能受体结合。生物体外研究表明，齐考诺肽能够部分地但却有效地阻断去甲肾上腺素的释放，而不影响γ-氨基丁酸或谷氨酸的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种齐考诺肽的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)以Fmoc氨基型树脂为固相载体，按照肽序从C端到N端依次偶联所需的25个保护氨基酸，得到线性肽树脂；(2)将步骤(1)得到的线性肽树脂选择性脱除Mmt，随后在树脂上氧化形成第一对二硫键得一环肽树脂；(3)将步骤(2)所得一环肽树脂进行裂解，得脱除有Acm保护基的一环肽，然后在液相中氧化形成第二对二硫键得二环肽；(4)将步骤(3)得的二环肽在脱除Acm保护基的同时形成第三对二硫键，经纯化、冻干得齐考诺肽。

【技术特征摘要】
1.一种齐考诺肽的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)以Fmoc氨基型树脂为固相载体，按照肽序从C端到N端依次偶联所需的25个保护氨基酸，得到线性肽树脂；(2)将步骤(1)得到的线性肽树脂选择性脱除Mmt，随后在树脂上氧化形成第一对二硫键得一环肽树脂；(3)将步骤(2)所得一环肽树脂进行裂解，得脱除有Acm保护基的一环肽，然后在液相中氧化形成第二对二硫键得二环肽；(4)将步骤(3)得的二环肽在脱除Acm保护基的同时形成第三对二硫键，经纯化、冻干得齐考诺肽。2.如权利要求1所述的一种齐考诺肽的合成方法，其特征在于，三组Cys形成二硫键，形成二硫键的三组Cys中，同组的Cys同时连接Mmt、Trt、Acm三种保护基中的一种，且不同组的Cys所连接保护基互不相同。3.如权利要求1所述的一种齐考诺肽的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的Fmoc氨基型树脂包括但不仅限于RinkAmide树脂、RinkAmideMBHA树脂、RinkAmideAM树脂、RinkAmideBHA树脂、或Sieber树脂。4.如权利要求1所述的一种齐考诺肽的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的保护氨基酸分别为：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Ser(tBu...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜喜，肖家海，文慧英，夏平安，
申请(专利权)人：重庆莱美隆宇药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50