一种吉非替尼新的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种抗肿瘤药物4‑（3‑氯‑4‑氟苯胺基）‑7‑甲氧基‑6‑（3‑吗啉基丙氧基）喹唑啉（吉非替尼，Ⅰ）新的合成方法，该方法经新颖的合成中间体进行合成。在合成喹唑啉母环之前，先将3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲腈的羟基与3‑吗啉基丙基氯反应，减少了添加保护基和脱去保护基的步骤，缩短了合成路线，减少了合成步数，原料便宜易得，避免了使用对环境污染严重的氯代试剂，简化了纯化过程，无需反复调节酸碱度，操作安全简单，反应收率超过60%。

A new synthetic method of gefitinib

The invention relates to an anti tumor drug 4 (3 chloride 4 Fluoroaniline base) 7 methoxy 6 (3 morpholine propoxy) quinazoline (gefitinib, 1) a new synthesis method, the method of the synthesis of novel synthetic intermediates. In the synthesis of quinazoline ring before the first 3 4 hydroxy methoxy benzonitrile and 3 hydroxy propyl morpholine chloride was reduced, add a protective group and deprotection reaction steps, shorten the synthesis route and reduce the synthesis steps, the raw materials are cheap and easy to obtain, avoid the use of serious pollution to the environment of the chlorinated reagents, simplifying the purification process, without repeatedly adjusting the pH, safe and simple operation, the yield of more than 60%.

【技术实现步骤摘要】
一种吉非替尼新的合成方法
本专利技术涉及吉非替尼（Ⅰ）4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉一种新的合成方法。
技术介绍
吉非替尼（Gefitinib，ZD1839，商品名Iressa），化学名称为4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉，结构式如下：吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂（属小分子化合物）。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼由英国阿斯利康公司研制开发，2002年首次于日本上市，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌的治疗。吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效，而且对其他实体瘤也具有抗肿瘤活性，包括前列腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌、肠癌等。路线一：来源于WO2005023783该路线经环合、脱甲基、乙酰化、氯化、氨基化、水解、缩合等7步反应合成吉非替尼。反应步骤长，反复进行保护与脱保护操作，且使用高危险、高污染的氯化试剂。路线二：来源WO2005070909该路线虽没有对羟基进行保护与脱保护操作，但步骤冗长，且使用氯代试剂，对环境有危害。以上两种路线的不同之处除吗啉基丙氧基引入的先后次序不同外，均是先得到含喹啉环的中间体，再经氯代后合成吉非替尼。反应步骤冗长，反应中需使用卤化试剂，如二氯亚砜、三氯氧磷等，此类试剂对环境污染严重，并已列为国家禁用产品。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种原料便宜易得，操作简单，反应步骤少，环境友好，收率较高的制备吉非替尼的方法。本专利技术所述的吉非替尼合成方法，包括如下技术方案：以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先将醛基转化为氰基，羟基再与3-吗啉基丙基氯进行烷基化反应，后经硝化，还原，环合得到目标化合物（Ⅰ）。具体合成路线如下：步骤a，将醛基转化为氰基，可通过本领域公知的方法来制备。例如由化合物1与盐酸羟胺在甲酸钠和甲酸条件下，得到中间体Ⅱ。反应中化合物1：甲酸：盐酸羟胺：甲酸钠的摩尔比为1:4~6:1~10:0.5~1.5，优选1:5.5:5:1。反应温度为80~110℃，优选100℃。步骤b，是对酚羟基进行烷基化反应，可通过许多本领域公知的方法来制备。例如以3-羟基-4-甲氧基苯甲腈（Ⅱ）和3-吗啉基丙基氯（2）为原料，在合适催化剂和碱的作用下，于合适的溶剂中反应。合适的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、乙腈；合适的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丙胺、三甲胺；合适的催化剂为四丁基碘化胺、四丁基溴化胺、四丁基氯化胺、碘化钾；反应温度为50～90℃；优选乙腈为反应溶剂，碳酸钾作为缚酸剂，在碘化钾催化剂下，反应温度为82℃。乙腈做溶剂后处理更方便，碳酸钾碱性比碳酸钠强，使反应更容易发生，无需纯化，可直接投入下步反应；反应中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈:3-吗啉基丙基氯:碳酸钾的摩尔比为1:1～2:2～4，优选1:1.2:2。步骤c，硝化反应可以方便地采用多种方法进行。硝化反应体系选取混酸体系或单一的硝酸体系，混酸体系为醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、硫酸与发烟硝酸；优选醋酸与硝酸的混酸体系。中间体III：硝酸摩尔比为1:5～15，优选1:8。反应温度范围在0～70℃，优选室温反应。加入冰水的量为式III化合物重量的3～6倍，优选4倍。步骤d，硝基还原可通过本领域公知的许多方法实现。如通过甲酸铵提供氢源，这种氢化是在适宜的金属催化剂如负载在惰性载体如碳上的钯或铂的存在下，催化剂为2%-20%(重量百分比)含量的钯碳、在惰性溶剂或者稀释剂如水、极性质子性溶剂或非质子性溶剂等中进行。优选的还原剂为甲酸铵；溶剂为乙醇；催化剂为钯碳。化合物Ⅳ与甲酸铵的摩尔比为1:2～5，优选1:2。化合物Ⅳ与钯碳的质量比为1:0.05～0.2，优选1:0.1。反应温度为50～70℃，优选为60～65℃。步骤e，N'-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒（3）在冰乙酸作用下，与化合物V在合适的溶剂中于120～138℃反应1小时，蒸除溶剂和冰乙酸，经重结晶得到目标化合物（Ⅰ）。其中合适的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、冰乙酸，优选为二甲苯。化合物V与化合物3的摩尔比为1:1～3，优选为1:2。反应温度优选为130℃。采用如上技术方案的本专利技术，相对于现有的技术有如下有益效果：还原反应，无需使用特殊加氢设备，常压条件即可完成，且后处理简单，不需进行反复调酸碱度操作。该方法避免使用三氯氧磷或氯化亚砜等氯代试剂；合成路线短，步骤少，总收率超过60%；反应过程中不需要添加保护基和脱去保护基操作；原料便宜易得；后处理及纯化过程简单，只需要重结晶操作即可。以下通过实施例形式再对本专利技术的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本专利技术上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本专利技术上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本专利技术内。实施例1：3-羟基-4-甲氧基苯腈（Ⅱ）的合成将10.0g(65.8mmol)的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(化合物1)，15mL（362mmol）的甲酸，4.5g（65.8mmol）的甲酸钠置于100mL的三口烧瓶中，搅拌下将温度升到85℃，缓慢将硫酸羟胺22.9g（329mmol）在两个小时内加到反应体系中，加完后在此温度下继续反应5小时，然后停止加热，冷却到室温，向反应瓶中加入25mL的蒸馏水，搅拌1小时，抽滤，用20mL冰水洗涤，干燥，得到粉末状固体8.8g（89.7%）。实施例2：4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯腈（Ⅲ）的合成在100mL三口烧瓶中加入8.0g（53.6mmol）3-羟基-4-甲氧基苯腈、10.5g（64.3mmol）4-(3-氯丙氧基)吗啉和56mL乙腈，搅拌，待3-羟基-4-甲氧基苯腈溶清后，加入14.8g（107mmol）无水碳酸钾，加热至85℃，反应11小时后，冷却至室温，抽滤除盐，用乙腈洗涤，滤液浓缩，析出白色固体，水洗3次，干燥后称重14.0g(收率94.5%)。实施例3：4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-2-硝基苯腈（Ⅳ）的合成将13.0g（47.0mmol）的4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯腈，17mL浓硝酸（65%）（376mmol）与17mL冰醋酸混合加入到250mL的单口烧瓶中，室温搅拌约2小时析出大量固体，继续搅拌1小时，停止反应，加入52g冰水，搅拌30min，抽滤，滤饼用冰水洗涤至pH值7左右，干燥，得白色固体14.4g（95.3%）。实施例4：2-氨基-4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯腈（Ⅴ）的合成在250mL三口烧瓶中加入14g（43.6mmol）4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-2-硝基苯腈和140mL无水乙醇，搅拌溶清后加入5.5g（87.2mmol）甲酸铵1.4g钯碳（含量15%），升温至60~65℃，反应2小时，TLC监测反应结束。用硅藻土抽滤，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩，得黄色油状物12.1g（95.3%）。实施例5：4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉（Ⅰ）的合成在10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吉非替尼（Ⅰ）4‑（3‑氯‑4‑氟苯胺基）‑7‑甲氧基‑6‑（3‑吗啉基丙氧基）喹唑啉新的合成方法，以3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛为起始原料，将醛基转化为氰基，得到中间体化合物Ⅱ；化合物Ⅱ再与3‑吗啉基丙基氯进行烷基化反应，得到中间体化合物Ⅲ；再进行硝化反应，得到中间体化合物Ⅳ；然后硝基经还原得到中间体化合物Ⅴ；化合物Ⅴ与N'‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑N,N‑二甲基甲脒反应，得到目标化合物Ⅰ；具体合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种吉非替尼（Ⅰ）4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉新的合成方法，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，将醛基转化为氰基，得到中间体化合物Ⅱ；化合物Ⅱ再与3-吗啉基丙基氯进行烷基化反应，得到中间体化合物Ⅲ；再进行硝化反应，得到中间体化合物Ⅳ；然后硝基经还原得到中间体化合物Ⅴ；化合物Ⅴ与N'-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒反应，得到目标化合物Ⅰ；具体合成路线如下：。2.如权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述的氰基化反应在适量的盐酸羟胺，甲酸和甲酸钠中，于合适的温度下反应；3-羟基-4-甲氧基苯甲醛：甲酸：盐酸羟胺：甲酸钠的摩尔比为1:4~6:1~10:0.5~1.5，优选1:5.5:5:1；反应温度为80~110℃，优选100℃。3.如权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述的烷基化反应在催化剂和碱的作用下，于合适的溶剂中反应；合适的催化剂为四丁基碘化胺、四丁基溴化胺、四丁基氯化胺、碘化钾；合适的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丙胺、三甲胺；合适的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、乙腈；反应温度为50～90℃；优选乙腈为反应溶剂，碳酸钾作为缚酸剂，在碘化钾催化剂下，反应温度为82℃；3-羟基-4-甲氧基苯甲腈:3-吗啉基丙基氯:碳酸钾的摩尔比为1:1～2:2～4，优选1:1.2:2。4.如权利要求1所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙占奎，冯玲玲，
申请(专利权)人：江苏正大清江制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32