本发明专利技术属于药物化学中药物合成技术领域，本发明专利技术公开提供了一种涉及式(Ⅰ)所示的苯并嘧啶类化合物，其可药用盐、溶剂合物、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物，其制备方法，及其在制备分子靶向抗肿瘤治疗药物方面的用途。化合物式(Ⅰ)中所示的R1和R2分别具有本发明专利技术说明书中所定义的任何含义。本发明专利技术涉及的苯并嘧啶类化合物对EGFR‑TK具有高亲和力，可以通过有效地抑制EGFR‑TK的活性，来调控细胞增殖，从而达到治疗恶性肿瘤的目的，可作为抗肿瘤治疗药物或其先导化合物。
Preparation of substituted benzo pyrimidine compounds and the application of molecular targeted tumor therapy drugs
The invention belongs to the field of pharmaceutical chemical synthesis technology, the invention provides a method involving type (I) shown in benzo pyrimidine compounds, their pharmaceutical compositions can be pharmaceutically acceptable salts, solvates, containing the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparation, and their use in the preparation of molecules targeted drugs for anticancer therapy. The R1 and R2 shown in compound formula (I) have any meaning defined in this invention. The present invention relates to benzo pyrimidine compounds having high affinity for EGFR TK can effectively inhibit EGFR TK activity to the regulation of cell proliferation, so as to achieve the purpose of treating malignant tumor, can be used as antitumor drugs or lead compounds.
【技术实现步骤摘要】
取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用
本专利技术属于有机化学和药物化学中药物合成
，涉及一种新的具有抗肿瘤生物活性的小分子EGFR-TK抑制剂，具体涉及在7-位被羧酸基或其羧酸盐基取代的苯并嘧啶类化合物或其可药用盐、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物、溶剂合物，其制备方法，及其在制备分子靶向抗肿瘤治疗药物方面的用途。药理活性实验表明，该类化合物对多种实体瘤细胞具有较好的增殖抑制活性，具有广谱抗肿瘤活性，可以作为分子靶向抗肿瘤药物或其先导化合物。
技术介绍
癌症(cancer)是当前危害人类生命健康的重大疾病之一，其发病率及死亡率居高不下，总死亡人数亦呈逐年上升之趋势。癌症是生物机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。癌细胞的特点是：无限制地增生，体内营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使机体产生一系列症状；癌细胞可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。外科手术治疗、放疗和化疗是目前治疗癌症的常用的传统方法，在治疗过程中，这些方法均具有一定的疗效，但是其副作用较大，对病患伤害较大，使其生存质量大幅下降。抗癌药物的研发已成为目前生命科学和医学领域极富挑战性且意义重大的研究任务。近年来，随着肿瘤分子生物学的不断发展，人们对癌症的致病机理有了更深入的了解，研究发现其发生、发展与各种致癌因子造成的基因突变有关。基因突变后生物机体内的信号转导通路发生紊乱，使细胞增殖失控，分化异常和凋亡调控失常，从而形成恶性肿瘤。目前，肿瘤分子靶向治疗的研究已获得突破性进展，酪氨酸蛋白激酶抑制剂已成为分子靶向治疗药物的研发热点。我们知道，实体瘤的发病率在恶性肿瘤中占绝大多数，其发生发展以及侵袭与转移均与EGFR的表达密切相关。以EGFR为作用靶点，对恶性肿瘤进行分子靶向治疗，提高临床治疗的特异性和选择性，被公认为是治疗恶性肿瘤的希望所在。EGFR是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸蛋白激酶受体，与细胞信号转导密切相关，影响细胞的生长、增殖和分化等一系列活动。临床表明，EGFR在多种肿瘤细胞中表达或高表达，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、胃癌、结肠癌、食管癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌和卵巢癌等。EGFR的激活与肿瘤的发生和生长密切相关，包括癌细胞的增殖、细胞凋亡的抑制、新生血管的生成和癌细胞的浸润与转移等。目前，用于攻击恶性肿瘤中EGFR的手段主要有两种，其一为针对受体胞外配体结合区域，中和或阻止配体与受体的结合，从而阻止信号向细胞内转导；其一为作用于受体胞内酪氨酸激酶区域的小分子EGFR-TK抑制剂，与ATP竞争酶的结合位点，抑制酶的活性和酪氨酸的自磷酸化，阻止下游的信号转导。该类抑制剂具有高效性和特异性，较优的体内抗肿瘤效果为其临床研究铺平了道路。基于该受体所研发的分子靶向抗肿瘤药物在临床研究中取得了显著的成效，其中以苯并嘧啶为母体的小分子化合物的研究最为突出。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的取代苯并嘧啶类化合物作为小分子EGFR-TK抑制剂，具有广谱性、高效性和较高的药用价值，用于分子靶向抗肿瘤治疗药物的制备和临床研究应用。本专利技术公开了一种涉及如式(Ⅰ)所示的取代苯并嘧啶类化合物，其可药用盐、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物、溶剂合物，其制备方法，及其在制备分子靶向抗肿瘤治疗药物方面的用途，特别是在制备肝癌治疗药物方面的用途。本专利技术的目的通过如下技术方案实现：一种涉及如式(Ⅰ)所示的苯并嘧啶类化合物或其可药用盐、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物、溶剂合物其中：其中R1表示为氰基或卤代基；其中R2表示为羧酸基或其羧酸盐基。本专利技术中的R1可进一步优选为氰基，分别为2-、3-和4-位的单取代氰基。本专利技术中的R2可进一步优选为己酸基或其羧酸盐基，丁酸基或其羧酸盐基，其羧酸盐基进一步优选为羧酸钠或钾。本专利技术式(Ⅰ)所示的化合物，可以选择与药学上可接受的酸形成可药用盐。其中术语“可药用盐”包括但不局限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及其类似盐；同时包括与有机酸形成的盐，如柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、硬脂酸盐及其类似盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不局限于钾、钠、钙、镁、铝、锂和铵离子。本专利技术提供一种包括前述任一项式(Ⅰ)所示的化合物或其可药用盐和医学上可接受的一种或多种来自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料等形成的药物组合物。本专利技术提供一种包括前述任一项式(Ⅰ)所示的化合物或其可药用盐制备成溶剂合物，例如水合物。本专利技术提供一种包括前述任一项式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可药用盐、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物、溶剂合物在制备分子靶向抗肿瘤治疗药物方面的用途，特别是在制备肝癌治疗药物方面的用途。本专利技术提供一种包括前述任一项式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：化合物(Ⅰ)的合成本专利技术涉及的苯并嘧啶类化合物(Ⅰ)及其可药用盐可以由如下反应合成。本专利技术涉及的苯并嘧啶类化合物(Ⅰ)及其可药用盐的化学合成所必需的起始原料可以按照标准的有机化学程序合成，这些起始原料的合成方法将在之后的例子中描述。另一些必需的起始原料可以按照有机化学手册中所描述的类似的步骤和方法来合成。中间化合物(Ⅲa-c)可通过化合物(Ⅱ)和不同的氰基取代苯胺反应来合成。本专利技术通过利用MTT法进行体外抗肿瘤活性测定，其试验结果表明：式(Ⅰ)所示的苯并嘧啶类化合物对HepG2、A549、DU145、MCF-7和SH-SY5Y等肿瘤细胞具有较好的细胞增殖抑制活性。本专利技术通过利用ELISA法进行体外EGFR-TK抑制活性测定，其试验结果表明：式(Ⅰ)所示的苯并嘧啶类化合物体外对EGFR-TK具有较好的抑制活性。本专利技术涉及一种结构新颖的化学合成药物，其药效学试验表明：其能特异性地作用于EGFR-TK，并较好地抑制其活性和其自磷酸化，来抑制肿瘤细胞增殖，从而抑制肿瘤的生长，达到肿瘤治疗的目的。较之于传统的癌症治疗方法，本专利技术涉及的化学药物治疗具有靶向性高、特异性强、毒副作用小等优点，可作为治疗恶性肿瘤的分子靶向化疗药物或其先导化合物。附图说明图1本专利技术式(Ⅰ)所示实施例化合物及阳性对照药物对EGFR-TK体外抑制活性测试结果具体实施方式下面是本专利技术的具体实施例。所述的实施例对本专利技术作进一步说明，有助于本领域技术人员更清楚的理解和实施，不以任何方式局限于本专利技术，仅为其例证和代表。本专利技术涉及的苯并嘧啶类化合物是一类粉末状固体物质。实施例1化合物4-(4-氰基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(Ⅲa)的合成将4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(Ⅱ)(10.0g，35mmol)加入到含有i-PrOH(200mL)的500mL茄形瓶中，室温搅拌使之溶解，加入4-氨基苯氰(5.0g，43mmol)，加热至回流反应2h。反应液冷却至室温，抽滤析出的固体，冷乙醇洗涤，干燥得淡黄色粉末状固体，收率93％。m.p.:126-128℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有如下式(Ⅰ)的取代苯并嘧啶类化合物或其可药用盐、溶剂合物、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物，其结构特征在于：
【技术特征摘要】
1.一种具有如下式(Ⅰ)的取代苯并嘧啶类化合物或其可药用盐、溶剂合物、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物，其结构特征在于：其中：R1表示为氰基或卤代基；R2表示为羧酸基及其羧酸盐基。2.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)或其可药用盐、溶剂合物、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物，其结构特征在于：其中R1更优选为2-、3-和4-位的单取代氰基；R2更优选为己酸基及其羧酸盐基，丁酸基及其羧酸盐基，羧酸盐基进一步优选为羧酸钠或钾。3.根据权利要求1～2所述的化合物(Ⅰ)或其可药用盐、溶剂合物、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物，其中所述的化合物优选自：6-(3-(4-((4-氰基苯基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-丙氧基)氨基)己酸6-(3-(4-((3-氰基苯基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-丙氧基)氨基)己酸6-(3-(4-((2-氰基苯基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-丙氧基)氨基)己酸4-(3-(4-((4-氰基苯基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-丙氧基)氨基)丁酸4-(3-(4-((3-氰基苯基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-丙氧基)氨基)丁酸4-(3-(4-((2-氰基苯基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-丙氧基)氨基)丁酸。4.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)或其可...
【专利技术属性】
技术研发人员：齐传民，常进，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：北京,11
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