一种具有PPAR多重激动活性的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有PPAR多重激动活性的化合物及其制备方法和应用，所述化合物具有式Ⅰ所示化学结构：

A compound with multiple excitant activity of PPAR and its preparation and Application

The present invention discloses a compound with multiple excitant activity of PPAR and a preparation method and application. The compound has a chemical structure shown by type I:

【技术实现步骤摘要】
一种具有PPAR多重激动活性的化合物及其制备方法和应用
本专利技术是涉及一种具有PPAR多重激动活性的化合物及其制备方法和应用，属于化学医药

技术介绍
世界卫生组织公布，目前世界范围内大约有20％-25％成年人患有代谢综合征，70％-80％的糖尿病患者患有代谢综合征，高达86％的II型糖尿病病人被诊断为代谢紊乱。研究表明：人的体重增加和不运动的生活方式会引起脂肪细胞的胰岛素抵抗，导致越来越多的人患上代谢综合征(Diabetes&MetabolicSyndromeClinicalResearch&Reviews[J],2015,9(2):124-126)。代谢综合征与体内葡萄糖代谢紊乱有关(JournalofDiabetes&MetabolicDisorders[J],2014,13(1):1-7)，是导致肥胖、向心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压的危险因素(ClinicalLaboratory[J],2013,59(3-4):369-374)，同时还与牙周炎等其它疾病相关(JournalofClinicalPeriodontology[J],2013,40(6):599-606)。可见，代谢综合症已成为威胁人类健康的一类严重疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPARs)是配体激活的转录因子核受超家族成员，存在3种亚型，即：PPARα、β、γ，不同的PPARs亚型由于各自的组织分布、激活配体及共辅助因子召集的特异性，其功能也有差异，他们的作用彼此相关，又不完全相同。研究表明：①PPAR-α主要表达于肝脏、肌肉、巨噬细胞等组织中(CirculationResearch[J],2000.87(6):516-521)；PPAR-α通过配体结合，影响肝脂质代谢(JournalofMolecularGraphicsandModelling[J],2014,51:27-36)；PPAR-α合成型激动剂中最为经典的药物即为贝特类药物，临床上广泛被用来治疗高甘油三酯症。②PPAR-β/δ的分布在体内很广泛，在肝脏、肾脏、骨骼肌、腹部脂肪及血管平滑肌细胞中均有表达(BiochimicaEtBiophysicaActaMolecularBasisofDisease[J],2005,1740(2):313-317)；所以无法与确切的临床疾病联系起来，因此目前临床上尚无PPAR-β/δ激动型配体药物；但是，研究发现激活PPAR-β/δ可改善脂代谢紊乱、调节胆固醇的流出、骨代谢和胰岛素敏感性等(Themechanismofproteinsynthesis[J],2002,53:409-435)。③PPAR-γ高表达于脂肪细胞、脾、肾上腺和结肠中，低表达于肝脏、骨骼肌、肾脏、血管和脑中(Endocrinology[J],1996,137:354-366)，是目前被研究最为成熟的药物靶点，其在多种细胞的增殖和分化过程及其胰岛素敏感性中起着重要的调节作用。在代谢综合症的治疗方面，目前临床使用的降糖药或降脂药作用单一，不能同时调节糖脂代谢。研究表明：双重或者三重PPARs激动剂可同时作用在脂质代谢和胰岛素两方面，能更有效地改善代谢综合征，提供更广谱的治疗代谢性综合征的作用(CardiovascularDiabetology[J],2005,4(1):14)。因此，筛选具有双重或者三重PPARs激动活性的化合物对预防和/或治疗代谢异常类疾病具有重要价值。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种具有PPAR多重激动活性的化合物及其制备方法和应用，为预防和/或治疗代谢异常类疾病筛选一种新的药物。本专利技术所述的具有PPAR多重激动活性的化合物，具有式Ⅰ所示化学结构：一种制备本专利技术所述的具有PPAR多重激动活性的化合物的方法，包括如下步骤：a)使对羟基苯甲醛在碱存在下与对甲氧基苯甲基氯反应，得到式Ⅱ化合物；b)使3-甲氧基-4-溴苯胺在催化剂存在下与乙腈反应，得到式Ⅲ化合物；c)使式Ⅱ化合物在碱存在下与式Ⅲ化合物反应，得到式Ⅳ化合物；d)使式Ⅳ化合物在催化剂存在下发生加成反应，得到式Ⅴ化合物；e)使式Ⅴ化合物在钯催化剂和碱存在下与异戊烯基硼酸频那醇酯发生Suzuki偶联反应，得到式Ⅵ化合物；f)使式Ⅵ化合物在酸催化下脱PMB保护基(即：对甲氧基苄基)，得到式Ⅰ化合物；其具体反应路线如下所示：作为优选方案，步骤a)中的碱为无机碱，所述无机碱优选碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠。作为优选方案，步骤a)中的反应溶剂为非醇类有机溶剂，选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF、THF中的任意一种，优选DMF。作为优选方案，步骤a)中的对羟基苯甲醛与对甲氧基苯甲基氯的摩尔比为1:1。作为优选方案，步骤a)中的反应温度为0～30℃，进一步优选为20～30℃。作为优选方案，步骤b)中的催化剂为三氯化硼和三氯化铝。作为进一步优选方案，步骤b)的具体操作如下：将3-甲氧基-4-溴苯胺溶于反应溶剂后，在0～5℃下先缓慢加入三氯化硼，加入完毕后，再缓慢加入三氯化铝和乙腈，加料完毕后，先在室温反应10～60分钟，然后升温至65～75℃反应直至反应结束。作为进一步优选方案，三氯化硼与三氯化铝的摩尔比为1:1；3-甲氧基-4-溴苯胺与三氯化铝的摩尔比为1:1～1:2。作为优选方案，步骤b)中的反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。作为优选方案，步骤b)中3-甲氧基-4-溴苯胺与乙腈的摩尔比为1:1～1:3。作为优选方案，步骤c)中的碱为无机碱，所述无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。作为优选方案，步骤c)中的反应溶剂为醇类有机溶剂，例如：甲醇、乙醇、丙醇等。作为优选方案，步骤c)中的反应温度为50～70℃。作为优选方案，步骤c)中式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1:2～2:1。作为优选方案，步骤d)中的催化剂为路易斯酸，所述路易斯酸优选三氯化锑。作为优选方案，步骤d)中的反应溶剂为乙腈、DMF、DMSO、甲苯、THF、氯仿中的至少一种。作为优选方案，步骤d)中的反应温度为55～85℃。作为优选方案，步骤e)中的钯催化剂选自Pd(dppf)2Cl2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4中的任意一种，优选Pd(dppf)2Cl2。作为优选方案，步骤e)中的碱为无机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、醋酸钾中的任意一种，以碳酸铯较佳。作为优选方案，步骤e)中的反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、THF、二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇中的至少一种。作为优选方案，步骤e)中的反应温度为60～80℃。作为优选方案，步骤f)中的酸为对甲苯磺酸。作为优选方案，步骤f)中的反应温度为50～70℃。以本专利技术所述的具有PPAR多重激动活性的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物、水合物或溶剂化物中的至少一种作为活性成分，可用于制备治疗和/或预防代谢综合症的药物或保健食品。进一步说，所述代谢综合症包括葡萄糖代谢异常和/或脂质代谢异常疾病。更进一步说，所述代谢综合症包括糖尿病、肥胖症、高血脂症和动脉粥样硬化中的至少一种疾病。另外本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有PPAR多重激动活性的化合物，其特征在于，具有式Ⅰ所示化学结构：

【技术特征摘要】
1.一种具有PPAR多重激动活性的化合物，其特征在于，具有式Ⅰ所示化学结构：2.一种制备权利要求1所述的具有PPAR多重激动活性的化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：a)使对羟基苯甲醛在碱存在下与对甲氧基苯甲基氯反应，得到式Ⅱ化合物；b)使3-甲氧基-4-溴苯胺在催化剂存在下与乙腈反应，得到式Ⅲ化合物；c)使式Ⅱ化合物在碱存在下与式Ⅲ化合物反应，得到式Ⅳ化合物；d)使式Ⅳ化合物在催化剂存在下发生加成反应，得到式Ⅴ化合物；e)使式Ⅴ化合物在钯催化剂和碱存在下与异戊烯基硼酸频那醇酯发生Suzuki偶联反应，得到式Ⅵ化合物；f)使式Ⅵ化合物在酸催化下脱PMB保护基，得到式Ⅰ化合物；其具体反应路线如下所示：3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤a)中的碱为无机碱。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤b)中的催化剂为三氯化...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭夫江，李医明，赵圆圆，易婧羽，黄诚，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：上海,31