使用c‑Met调节剂的方法技术

描述了通过施用式(I)(式I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与其他癌症治疗的组合来治疗癌症的方法，其中R

Methods using C Met modulators

Methods of treating cancer by means of combinations of I (formula I) or its pharmaceutically acceptable salts or solvents with other cancer therapies are described, including R

【技术实现步骤摘要】
使用c-Met调节剂的方法本申请是中国专利技术专利申请(专利技术名称：使用c-Met调节剂的方法；申请号：201080045677.7(PCT/US2010/044749)；申请日：2010年08月06日，优先权日：2009年08月07日)的分案申请。专利
本专利技术涉及使用c-Met调节剂，且特别是c-Met调节剂与其他抗癌剂和/或放射的组合的方法，其可用于调节多种细胞活性，并用于治疗说明书中所描述的多种疾病。专利技术背景通常，癌症治疗的显著提高与通过新机制作用的治疗剂的鉴定有关。在癌症治疗中可开发的一种机制是蛋白激酶活性的调节，因为通过蛋白激酶活化的信号转导与肿瘤细胞的特征中的许多种有关。蛋白激酶信号转导与例如甲状腺癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌以及脑肿瘤细胞的生长和增殖特别相关。蛋白激酶可分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶包括具有多种生物学活性的许多跨膜受体。对于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等人，DN&P7(6):334-339，1994。因为蛋白激酶和它们的配体在多种细胞活性中起重要作用，所以蛋白激酶酶活性的失调可引起变化的细胞性质，诸如与癌症相关的不受控制的细胞生长。除了肿瘤学适应症之外，改变的激酶信号传导也牵涉许多其他的病理性疾病，包括例如免疫学病症、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此，蛋白激酶是小分子药物开发的有吸引力的靶标。用于与抗血管形成活性和抗增殖活性相关的小分子调节的特别有吸引力的靶标包括受体型酪氨酸激酶Ret、c-Met和VEGFR2。激酶c-Met是异二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族的原型成员，其包括Met、Ron和Sea。c-Met的内源配体是肝细胞生长因子(HGF)，一种血管形成的强力诱导剂。HGF与c-Met的结合诱导受体经自磷酸化活化，产生受体依赖性信号传导，这促进了细胞生长和侵入。抗HGF抗体或HGF拮抗剂已显示出体内抑制肿瘤转移(参见：Maulik等人Cytokine&GrowthFactorReviews200213，41-59)。c-Met、VEGFR2和/或Ret的过度表达已经在许多肿瘤类型中被证实，所述肿瘤类型包括乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、鳞状上皮细胞髓样白血病、血管瘤、黑素瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤。Ret蛋白是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。Ret在甲状腺髓样癌的大多数家族形式中突变。这些突变活化Ret的激酶功能，并隐藏(covert)其成为致癌基因产物。EGF、VEGF和ephrin信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管形成，这两个关键的细胞过程是肿瘤生长和生存所需的(MatterA.DrugDisc.Technol.20016，1005-1024)。激酶KDR(指激酶插入结构域受体酪氨酸激酶)和flt-4(fms样酪氨酸激酶-4)都是血管内皮生长因子(VEGF)受体。EGF、VEGF和ephrin信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管形成，这两个关键的细胞过程是肿瘤生长和生存所需的(MatterA.DrugDisc.Technol.20016，1005-1024)。EGF和VEGF受体是小分子抑制所需的靶。成胶质细胞瘤是原发性脑肿瘤的最具侵入性的形式，在美国每年的发病率为2.3人/100,000人。诊断后的中值存活时间是12-15月，且目前的护理标准包括手术，随后放射。已经报道了靶向MET途径强化对GBM对γ-放射的响应(Lal等人，2005)。还已经报道了，MET表达与高等级的GBM肿瘤相关(Hirose等人，1998)，且HGF和MET的表达与恶性肿瘤相关(Koochekpour等人，1995；Abounader等人，2001，Uchinokura等人，2006)。还报道了，神经胶质瘤源干细胞因子(gliomaderivedstemcellfactor)诱导脑内的血管形成。SCF和VEGF可在GBM的强血管形成响应中起补充作用(Sun等人，2006)。因此，特别抑制、调节和/或调整激酶(特别包括以上描述的Ret、c-Met和VEGFR2)的信号转导的小分子化合物作为治疗或预防与异常细胞增殖和血管形成的疾病状态的方法是特别需要的。一种这样的小分子是N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺，其具有以下化学结构：WO2005/030140描述了N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺(实施例25、37、38和48)的合成，并且还公开了这一分子抑制、调节和/或调整激酶的信号转导的治疗活性(测定，表4，条目289)。已测量化合物(I)具有1.3纳摩尔(nM)的c-MetIC50值和5.2纳摩尔(nM)的RetIC50值。因此，发现的化合物用于通过使用新的组合治疗来治疗疾病的新用途是需要的。专利技术概述专利技术概述仅归纳了本专利技术的某些方面，且实质上无意限制。这些方面和其他方面和实施方案在下文更加完整地描述。本说明书中引用的所有参考文献在此通过引用将它们整体并入。在本说明书中明确的公开内容与通过引用并入的参考文献之间不一致的事件中，以本说明书中明确的公开内容为准。本公开内容的一个方面涉及本文在下面的详细描述中定义的治疗疾病的方法。治疗方法包括向需要该治疗的患者施用式I的化合物(其中该式I的化合物如本专利技术的详细描述中所定义)与替莫唑胺(TMZ)和/或放射治疗(RT)和任选的一种或多种额外的治疗的组合，其中所述一种或多种额外的治疗如本专利技术的详细描述中所定义。专利技术详述本专利技术涉及以下方面：1.一种治疗癌症的方法，其中所述方法包括向需要所述治疗的患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐与替莫唑胺(TMZ)的组合：其中：R1是卤代；R2是卤代；且Q是CH或N。2.一种治疗癌症的方法，其中所述方法包括向需要所述治疗的患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐与放射治疗(RT)的组合其中：R1是卤代；R2是卤代；且Q是CH或N。3根据1-2中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物由以下结构表示：或其药学上可接受的盐。4.根据1-2中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物由以下结构表示：5.根据1-3中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐还包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。6.根据1和3-5中任一项所述的方法，其中所述一种或多种额外的治疗选自：选自(1)手术、(2)一种或多种额外的化疗剂、(3)一种或多种激素治疗、(4)一种或多种抗体、(5)一种或多种免疫疗法、(6)放射性碘疗法和(7)放射。7.根据1和3-6中任一项所述的方法，其中所述一种或多种额外的治疗是放射。8.根据1-7中任一项所述的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。9.根据1和3-8中任一项所述的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的TMZ。10.根据2-9中任一项所述的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的放射。11.根据1-10中任一项所述的方法，其中所述癌症是脑癌。12.根据1-11中任一项所述的方法，其中所述癌症选自星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、巨细胞成神经胶质细本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备N‑(4‑{[6,7‑双(甲氧基)喹啉‑4‑基]氧基}苯基)‑N'‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二羧酰胺的方法

【技术特征摘要】
2009.08.07 US 61/232,3821.一种制备N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺的方法包括以下步骤：a)使与4-氨基苯酚反应形成和b)使与反应。2.根据权利要求1的方法，进一步包括从制备的步骤。3.根据权利要求1的方法，进一步包括从制备的步骤。4.根据权利要求3的方法，其中：通过使与草酰氯反应制备5.根据权利要求1的方法，进一步包括使与4-氨基苯酚反应以制备的步骤。6.一种制备N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺的方法：包括以下步骤：a)使与4-氟苯胺反应制备b)从制备c)从制备d)使与4-氨基苯酚反应形成和e)使与反应。7.根据权利要求6的方法，其中：通过使与草酰氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·T·埃夫塔布，T·米勒，A·维茨曼，J·霍兰，
申请(专利权)人：埃克塞里艾克西斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US