可用于治疗癌症的突变IDH1抑制剂制造技术

公开了式I和式II的化合物及其药学上可接受的盐。本文公开了变量A、B、Y、Z、X

A mutant IDH1 inhibitor that can be used to treat cancer

Compounds of I and type II and their pharmaceutically acceptable salts are disclosed. This article exposes variables A, B, Y, Z, X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗癌症的突变IDH1抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月22日提交的美国临时申请第62/095322号的优先权，所述美国临时申请的全部内容在此以引用方式并入。政府资助的声明本专利技术部分在美国国家卫生研究院的政府支持下进行。政府享有本专利技术中的某些权利。
技术介绍
异柠檬酸脱氢酶1(IDH1，蛋白质登录号NP_005887.2)是正常功能为将异柠檬酸盐转化为α-酮戊二酸的酶。这种酶的突变形式，最常见的是其中精氨酸132突变为组氨酸的IDH1(R132H)在各种癌症中是常见的，包括神经胶质瘤、胆管癌、软骨肉瘤以及AML。IDH1(R132H、R132C、R132S)突变和类似的IDH1突变是获得功能的突变，其导致酶获得α-酮戊二酸NADPH向R-2-羟基戊二酸(2HG)的依赖性还原的能力。2HG的水平升高已显示导致人体脑肿瘤风险升高。2HG被描述为一种癌代谢物(oncometabolite)，并且所提出的作用方式是导致组蛋白的高甲基化并引起抑制的细胞分化和癌细胞的发育。突变的IDH1是抗癌治疗的有吸引力的靶标。突变的IDH1的抑制降低2HG的水平。预计较低的2HG水平将导致较少的未分化的癌细胞。此外，预期突变的IDH1的抑制对非癌细胞几乎没有影响，因为这些细胞不表达导致比典型细胞毒性抗癌剂更低毒性的IDH1突变。由于这些原因，需要突变的IDH1抑制剂作为抗癌治疗剂。本公开提供了突变的IDH1抑制剂，并且具有以下描述中阐述的另外优点。
技术实现思路
本文描述的是突变的IDH1抑制剂、其制造方法、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。在第一方面，提供式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐。式I在式I中，满足以下条件。以实线和虚线一起表示的每个键，可以是单键或双键。R1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基或4个到10个环原子的单环或双环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、S和O，其中R1被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氧代基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6以及4个到6个环原子的单环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中4个到6个环原子的单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基。R2是氢、卤素、羟基、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基或苯基，除了卤素、氰基和-CO2H之外，R2中的每个可具有被O、S或N(R5)替代的一个或多个亚甲基并且可具有被N替代的一个或多个次甲基，或R2是5个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，并且除卤素、氰基和-CO2H之外，R2中的每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C6烷基、-OR5、-SR5、NR5R6、C1-C6卤代烷基、苯基以及C1-C6卤代烷氧基。R3是C1-C6烷基、氰基、-CO2R7、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)NR7R8或(C0-C6烷基)NR7R8。R4是氢、羟基、卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。A是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，其中1个至4个环原子独立地选自N、O和S，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6。B是苯基、-(C1-C6烷基)苯基、-(C2-C6烯基)苯基、-(C2-C6炔基)苯基、C3-C7环烷基或5个或6个环原子的单环杂环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中B被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基NR5R6、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9。A和B可以合在一起是8个至10个环原子的双环杂芳基，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中双环杂芳基被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基。R5、R6、R7、R9以及R10在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基和-(C0-C6烷基)环烷基。R8是氢、C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基或4元至7元杂环烷基环，其中1个、2个或3个环原子独立地选自N、O和S，其中每个R8被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C6烷基)NR11C(O)R12、-(C1-C6烷基)OR11以及-(C0-C6烷基)NR11R12。结合到相同氮原子的任何R5和R6或R7和R8可合在一起以形成4元至7元单环杂环烷基环或6元至11元桥联的双环杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11或-(C0-C6烷基)NR11R12、3个至7个碳的螺环稠合的环烷基环或3个至7个环原子的螺环稠合的杂环烷基环取代，其中1个至3个环原子选自O、S和N，所述3个至7个环原子的螺环稠合的杂环烷基环的N原子任选地被C1-C6烷基取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代。结合到相同氮原子的任何R9和R10可合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.22 US 62/095,3221.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中以实线和虚线一起表示的每个键，可以是单键或双键；R1是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基或4个至10个环原子的单环或双环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、S和O的环原子，其中R1被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氧代基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6以及4个至6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中4个至6个环原子的单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基；R2是氢、卤素、羟基、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基或苯基，除了卤素、氰基和-CO2H之外，R2中的每个可以具有被O、S或N(R5)替代的一个或多个亚甲基并且可以具有被N替代的一个或多个次甲基，或R2是5个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个独立地选自N、O和S的环原子，并且除卤素、氰基和-CO2H之外，R2中的每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C6烷基、-OR5、-SR5、NR5R6、C1-C6卤代烷基、苯基以及C1-C6卤代烷氧基；R3是C1-C6烷基、氰基、-CO2R7、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)NR7R8或-(C0-C6烷基)NR7R8；R4是氢、羟基、卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；A是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个环原子独立地选自N、O和S的环原子，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6；B是苯基、-(C1-C6烷基)苯基、-(C2-C6烯基)苯基、-(C2-C6炔基)苯基、C3-C7环烷基或5个或6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中B被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基NR5R6、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9；或A和B可以合在一起是8个至10个环原子的双环杂芳基，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中所述双环杂芳基被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基；R5、R6、R7、R9以及R10在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基和-(C0-C6烷基)环烷基；R8是氢、C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基或4元至7元杂环烷基环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中每个R8被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C0-C6烷基)NR11C(O)R12、-(C1-C6烷基)OR11以及-(C0-C6烷基)NR11R12；结合到相同氮原子的任何R5和R6或R7和R8可以合在一起以形成4元至7元单环杂环烷基环或6元至11元桥联的双环杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11或-(C0-C6烷基)NR11R12、3个至7个碳的螺环稠合的环烷基环或3个至7个环原子的螺环稠合的杂环烷基环取代，其中1个至3个环原子选自O、S和N，所述3个至7个环原子的螺环稠合的杂环烷基环的N原子任选地被C1-C6烷基取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代；结合到相同氮原子的任何R9和R10可以合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中杂环烷基环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基取代，并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代；并且R11和R12在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基，和-(C0-C6烷基)环烷基。2.如权利要求1所述的化合物或盐，具有式IA：3.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R1是被0-3个取代基取代的苯基、吡啶基或四氢萘基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氧代基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C2烷基)苯基、-O-(C0-C2烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6以及4个至6个环原子的单环杂环，具有1个、2个或3个独立地选自N、O和S的环原子，其中所述4个至6个环原子的单环杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-CO2H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6卤代烷氧基；R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(C0-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)SR5、-(C0-C6烷基)NR5R6、-(C0-C6烷基)杂环烷基或-(C0-C6烷基)环烷基；并且A是苯基或5个或6个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个独立地选自N、O和S的环原子，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6。4.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R1是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-O-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-(C0-C2烷基)苯基、-O-(C0-C2烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6以及-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6；R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-(C0-C6烷基)环烷基；R3是-C(O)NR7R8；R4是氢或C1-C6烷基；A是5个或6个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个独立地选自N、O和S的环原子，其中A被0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6；并且B是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9。5.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R1是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、-O-(C0-C6烷基)C3-C6环烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6以及-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6；R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或-(C0-C6烷基)环烷基；R3是-C(O)NR7R8；其中R7和R8合在一起形成4元至7元杂环烷基环，其中杂环烷基环包含选自N、O和S的0个、1个或2个另外的杂原子，其中R7/R8环任选地在任何碳环原子处被卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11或-(C0-C6烷基)NR11R12取代并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代；R4是氢；A是5个环原子的单环杂芳基，具有1个至4个独立地选自N、O和S的环原子，其中A被0-1个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6；并且B是被0-3个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-O-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R9、-(C0-C6烷基)C(O)NR9R10、-(C0-C6烷基)NR9R10以及-(C1-C6烷基)OR9。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中A是以下中的一个：包括互变异构体形式，并且每个A可以是未取代的或被取代基取代的，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)CO2R5以及-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中R3是-C(O)NR7R8，其中R7和R8合在一起形成哌嗪环，所述哌嗪环任选地在任何碳环原子处被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-(C0-C6烷基)苯基、-(C0-C6烷基)CO2R11、-(C0-C6烷基)C(O)NR11R12、-(C1-C6烷基)OR11以及-(C0-C6烷基)NR11R12，并且任选地在可用于取代的任何氮环原子处被C1-C6烷基或–(C0-C4烷基)环烷基取代。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R1是被1-3个取代基的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-(C0-C6烷基)环烷基、-O-(C0-C6烷基)环烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、-(C0-C6烷基)CO2R5、-(C0-C6烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C6烷基)OR5、-(C0-C6烷基)NR5R6以及-(C0-C6烷基)NR5C(O)R6；其中1-3个R1取代基中至少一个必须与式I中的R1附接点处于邻位。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中R1是被1-2个取代基取代的苯基或吡啶基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷氧基、-N(CH3)2、-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·布莱恩·博克瑟，杰森·马修·罗德，拉詹·普拉加尼，刘莉，曼迪·伊雷妮·艾米丽·戴维斯，凯勒·瑞恩·布里马科姆，沈敏，安东·西梅奥诺夫，苏伦德拉·卡拉瓦迪，丹尼尔·詹森·乌尔班，阿吉特·贾达夫，王晓东，安德鲁·路易斯·麦基弗，
申请(专利权)人：美国政府健康及人类服务部，北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校，
类型：发明
国别省市：美国,US