一种制备抗肿瘤药物卡博替尼的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备抗肿瘤药物卡博替尼的方法，属于生物制药领域。该方法通过如下步骤实现：将1,1‑环丙基二羧酸与氯化剂反应生成1,1‑环丙基二酰氯（中间体1），1,1‑环丙基二酰氯依次与4‑[(6,7‑二甲氧基‑4‑喹啉基)氧基]苯胺和对氟苯胺反应制得卡博替尼，三步反应在同一反应器中进行中间产物不需要分离。该方法与原有技术相比，具有反应步骤少，副产物少，操作简便，收率高等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种制备抗肿瘤药物卡博替尼的方法
本专利技术涉及一种制备抗肿瘤药物卡博替尼的新方法，属生物医药领域。技术背景卡博替尼作为抗肿瘤药物目前已在临床得到应用，目前关于苹果酸卡博替尼的制备方法国内外有较多文献报道，参考文献WO2013/166296A1。以上合成路线的共同点为将1,1-环丙基二羧酸先经氯化反应制得单酰氯，之后与芳胺反应制得单酰胺。进而通过二次氯化将1,1-环丙基二羧酸单酰胺中的另一个羧基氯化成酰氯，再与另一分子芳胺反应制成目标分子；或者在特殊的缩合剂存在下，由1,1-环丙基二羧酸单酰胺与另一芳胺反应得到目标产物。这些方法存在的主要缺点为：第一，1,1-环丙基二羧酸为二元酸，结构较为特殊，在氯化制备单酰氯时，很难控制在单酰氯阶段，必然有相当比例的二酰氯生成，这些生成的二酰氯在下步制备1,1-环丙基二羧酸单酰胺时，必然生成对称的二酰胺副产物，且难以与单酰胺产物分离。第二，由1,1-环丙基二羧酸单酰胺制备二酰胺时，不论采用何种方法都一方面增加了反应步骤和反应难度，另一方面增加了物料消耗。为满足工业化生产需求，急需对其制备工艺进行改进。
技术实现思路
针对现有技术不足，本专利技术目的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡博替尼的制备方法，其特征在于，通过如下反应实现：

【技术特征摘要】
2016.12.27 CN 20161122565161.一种卡博替尼的制备方法，其特征在于，通过如下反应实现：将1,1-环丙基二羧酸加入反应瓶中，加入氯化亚砜，搅拌下缓慢加热反应，反应结束后，减压蒸出多余氯化亚砜，加入四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺溶剂，缚酸剂，搅拌降温，将4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺溶于四氢呋喃中，缓慢滴加至上述反应体系中，继续搅拌反应；TLC检测至4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺反应完全，升...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗峥，席元，张方杰，陈军，邱祯，孟庆乐，罗琦，崔浩，
申请(专利权)人：辅仁药业集团熙德隆肿瘤药品有限公司，开封制药集团有限公司，河南辅仁医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41