The present invention relates to a novel compound with FGFR inhibitory activity, and its preparation and application. Specifically, the compound of the present invention has the structure shown by I, in which the groups and substituents are defined in the instructions. The invention also discloses the preparation method of the compound and its use in preparing drugs for treating and / or preventing tumor related diseases and / or FGFR related diseases.
【技术实现步骤摘要】
一种具有FGFR抑制活性的新型化合物及其制备和应用
本专利技术涉及药物领域，具体地涉及一种具有FGFR抑制活性的新型化合物及其制备和应用。
技术介绍
蛋白激酶是一种通过对蛋白质上特定氨基酸的磷酸化来调节各种细胞功能的蛋白质(酶)。蛋白质通过构象的改变来调节活性以及与其他组分结合能力。蛋白质激酶的活性指的是，激酶将磷酸基团结合到底物上的速率，该速率可以通过检测一定时间内转化为产物的底物的量来进行测定。底物的磷酸化发生在蛋白质激酶的活化位点上。酪氨酸激酶是一种可以催化将三磷酸腺苷转移到蛋白质酪氨酸残基的蛋白质酶。这些激酶在生长因子传导引发细胞增殖、分化和迁移过程中扮演着重要的角色。成纤维细胞生长因子(FGF)已经被确认在许多生理过程中有重要的调节作用，例如器官生成和血管生成等等。目前已知，在FGF家族中有超过25种亚型，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族共包含四个亚型(FGFR1-4)，他们都是糖蛋白，包含细胞外的类免疫球蛋白区域、跨膜的疏水区域和细胞质内的酪氨酸激酶区域。FGF的结合引发FGFR二聚，进而发生受体的自磷酸化和下游信号通路的活化。下游信号通路的某些...
【技术保护点】
一种式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，
【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，式中，R1选自下组：取代或未取代的含有1-3个选自S、O、N和Se杂原子的5-14元杂芳基和取代或未取代的6-14元芳基，并且所述取代指被选自下组的1个或多个基团取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、-NR6R7、卤素、-(C1-C6亚烷基)-L1、C(＝O)R8；并且当R1为含N的5-14元杂芳基时，R1不是选自下组的基团：未取代的喹啉基、未取代的异喹啉基；R2和R3可相同或不同，分别独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、C(＝O)R8和S(＝O)2R9；R4选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、NR6R7、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6烷硫基；X1和X2可相同或不同，分别独立地选自N和CR10；R10选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6烷硫基；n为0、1、2、3、4或5；Y选自取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环基、-NR6R7、取代或未取代的C3-C8环烷基和-L2-(取代或未取代的C6-C10芳基)-，并且所述取代指被选自下组的1个或多个基团独立地取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、NR11R12、卤素、含有1-3个选自N、O和S杂原子的4-10元杂环基、-(C1-C6亚烷基)-L1、C(＝O)R8和-Boc,E选自下组：无、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝S)和S(＝O)；Z选自下组：无、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-(R13)-N(R11)-(R14)-(取代或未取代的C1-C6烷氧基)；R6和R7可相同或不同，分别独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、C(＝O)R8、-(C1-C6亚烷基)-L1、-(C1-C6亚烷基)-(取代或未取代的含1-3个选自N、O和S杂原子的4-8元杂环基)、-CN、卤素、-OH、-(C1-C6亚烷基)-(取代或未取代的C4-C8环烷基)、或-(C1-C6亚烷基)-L2-(C1-C6亚烷基)-(取代或未取代的C1-C6烷氧基)；R8和R9可相同或不同，分别独立地选自：H、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、-L2-(C1-C6亚烷基)-L1和-NR11R12；L1选自-OH、C1-C4烷氧基、-NR11R12、或含1或2个N原子的4-7元杂环；和L2选自下组：-NR11-、或-N(取代或未取代的C3-C6环烷基)；对于R2至R10、X1、X2、E、...
【专利技术属性】
技术研发人员：段文虎，耿美玉，王玉明，艾菁，范珺，戴阳，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31
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