手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法技术

本申请属于药物合成领域，涉及手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法及相关中间体。具体而言，本申请涉及式5化合物与式6化合物或其盐反应制备式7化合物的方法，或13化合物与式6化合物或其盐反应制备式14化合物的方法，以及上述两个制备方法在制备式I化合物中的用途；本申请还涉及所用中间体。本申请的制备方法具有步骤简短、高立体选择性、原子利用率高、反应条件温和、后处理简便的特点，避免使用价格昂贵的不对称反应催化剂，适合工业化生产。

Preparation of chiral pyrropyrimidine compounds

The application belongs to the field of drug synthesis, which involves the preparation of chiral pyrropyrimidine compounds and related intermediates. Specifically, the invention relates to a method of type 5 and compound 6 compound or its salt was prepared by the reaction of compounds of formula 7, 13 and 6 compounds or compounds or their salts were prepared by the reaction of compounds of formula 14, and the two preparation method by use of compound I in the application system; also relates to intermediates. The preparation method has the advantages of short steps, high stereoselectivity, high atomic utilization rate, mild reaction conditions and simple post-processing. It avoids the expensive asymmetric reaction catalyst and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
本申请属于药物合成领域，具体而言，本申请涉及手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法及相关中间体。
技术介绍
蛋白激酶(Proteinkinases，PK)又称蛋白质磷酸化酶(Proteinphosphakinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。蛋白激酶通过催化蛋白的磷酸化从而发挥其生理学功能，包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态变化、新血管的生成、组织修复和再生。除了正常生理功能外，许多蛋白激酶在人类的疾病(例如癌症)中起着重要的作用。蛋白激酶的一个亚组致癌蛋白激酶在失调时可引起肿瘤的形成和生长，并进一步导致肿瘤转移和发展。迄今，致癌蛋白激酶是癌症疾病治疗最重要的靶标之一。蛋白激酶可分为受体型和非受体型。非受体型酪氨酸激酶(PTK)的亚家族中包括两面神激酶(JAK)，对于非受体型酪氨酸激酶的详细情况可参见BolenJB.Nonreceptortyrosineproteinkinases.Oncogene.1993,8(8):2025-31。两面神激酶(Januskinase，JAK)是一类非受体型酪氨酸激酶(PTK)，其存在于细胞内，通过JAK-ST本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式7化合物的制备方法，如下使式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物所示：

【技术特征摘要】
1.一种式7化合物的制备方法，如下使式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物所示：其中，R1选自H或氨基保护基。2.如权利要求1所述的式7化合物的制备方法，其特征在于所述氨基保护基选自羟甲基、苄氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-(4-三氟甲基苯磺酰基)乙氧羰基、叔丁氧羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、环己基氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、乙烯基、2-氯乙基、2-苯磺酰乙基、对硝基苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、苯基磺酰基、甲磺酰基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N’,N’-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧甲基、苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、三(C1-4烷基)甲硅烷基、1,1-二乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或N-特戊酰氧基甲基，优选羟甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、N-特戊酰氧基甲基、对硝基苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、苯基磺酰基、甲磺酰基或苄基，更优选羟甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。3.一种式I化合物的制备方法，包括前述式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物的反应。4.如权利要求3所述的式I化合物的制备方法，由式7化合物制备得到式I化合物的过程中，还包括a)羧基转化酰胺基的反应、b)酰胺基转化为氰基的反应、c)对吡唑环上氨基连接保护基的反应、d)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应或e)脱除R1的反应。5.如权利要求1或2所述的式7化合物的制备方法在制备式I化合物中的用途。6.一种式14化合物的制备方法，如下使式13化合物与式6化合物或其盐反应得到式14化合物：其中，R1选自H或氨基保护基。7.如权利要求6所述的式14化合物的制备方法，其特征在于所述氨基保护基选自羟甲基、苄氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-(4-三氟甲基苯磺酰基)乙氧羰基、叔丁氧羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、环己基氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、乙烯基、2-氯乙基、2-苯磺酰乙基、对硝基苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、苯基磺酰基、甲磺酰基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N’,N’-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：张喜全，张爱明，周舟，姚华东，解杰，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，连云港润众制药有限公司，北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32