一种阿戈美拉汀的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于7‑甲氧基萘胺卤代化，然后乙烯基氟硼酸钾取代、氨化，最后进行乙酰基保护得到产物。本发明专利技术原料易得，工艺简洁，总体收率高，副产物少，后处理简单，适合工业化生产。

A method for synthesizing agomelatine

The invention relates to a preparation method for agomelatine, characterized by 7 methoxy naphthylamine halides, and vinyl kbf4 substitution, ammonification, and acetyl protection products. The invention has the advantages of easy production, simple process, high overall yield, less by-products, simple post treatment, and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种阿戈美拉汀的合成方法
本专利技术属于医药化工领域，特别是涉及一种阿戈美拉汀的合成方法。
技术介绍
阿戈美拉汀(Agomelatine)是由Servier医药公司开发的口服片剂，每片为25mg，2009年在欧洲批准并上市，用于医治各种类型的抑郁症。它是由褪黑激素的吲哚环被替换为萘环得到的，不仅可以激动MT1和MT2受体，也可拮抗5-HT2C受体靶点，是一种新型抗抑郁药物，与目前的常用治疗药物相比，具有全新的作用机制，治疗抑郁症疗效显著、安全性高、对性功能影响小、耐受性好，并兼具改善睡眠参数的功效。根据阿戈美拉汀的分子结构，采用分子逆合成分析，胺乙基的形成，以及官能团生产方法和引入次序对整个工艺和后处理影响至关重要。阿戈美拉汀的主要合成路线，包括以下几种：1、专利EP0447285中，阿戈美拉汀由Servier公司的Andrieux等人于1991年首次研发合成。起始原料为7-甲氧基-1-四氢萘酮，在锌粉/碘催化下，经Reformatsky反应得到酯化物；然后硫脱氢构建芳环，皂化、酰氯化、氨化得到甲氧基萘基乙酰胺，脱水消除后再经雷尼镍还原得到中间体胺乙基甲氧基萘，最后乙酰化得终产物。上述方法步骤多达8步，操作复杂，多步反应收率低，同时生产需要高温(芳环)、高压(还原)，不利于工业化生产。2、US20050182276公布的合成路线，同样以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，与氰基乙酸直接缩合，然后以钯碳为催化剂脱氢反应，再在Raney/Ni作用下还原为胺乙基甲氧基萘，再通过乙酰化得到目标化合物。上述方法雷尼镍还原反应在高压下，设备要求高，成本增加。3、CN101792400中，以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，在正丁基锂作用下，与乙腈反应，然后DDQ催化脱氢，四氢锂铝还原氰基得到胺乙基甲氧基萘，乙酰化得到阿戈美拉丁。该方法第一步使用丁基锂在-78℃下，不利于工业化，危险性高；四氢锂铝活性很高，副反应多，价格昂贵，成本太高。为了克服现有技术存在的缺陷，急需要开发一种一种阿戈美拉汀的合成新工艺。
技术实现思路
本专利技术提供了一种阿戈美拉汀的合成新工艺，该方法原料易得，工艺简洁，总体收率高，副产物少，后处理简单，适合工业化生产。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下技术方案：一种阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于7-甲氧基萘胺先卤代，然后乙烯基氟硼酸钾取代、氨化，最后进行乙酰基保护得到产物，反应路线如下：第一步溶剂为常用的极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等；第二步碱为常用的无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等，优选碳酸钠；以催化剂为Pd(PPh3)4；乙烯基氟硼酸钾与碘代甲氧基萘的摩尔比为：(1-1.3)∶1；第三步反应温度为140-160℃；第四步的乙酰化，乙酰化试剂可以采用乙酸酐、乙酰氯等。本专利技术的有益效果：1)与现有技术相比，本专利技术技术方案的原料易得，工艺简洁，方法路线短，反应条件温和，总体收率高，副产物少。2)与现有技术相比，本专利技术技术方案后处理简单，操作方便，适合工业化生产。具体实施方式：下面将结合实施例对本专利技术的其他专利技术目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。应该指出的是，以下详细说明都是有示例性的，旨在对本专利技术提供进一步的说明。除非另有指出，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所述领域的普通人员通常理解的相同含义。1.化合物2的合成：0℃时，将TsOH.H2O(68.8g，0.36mmol)、7-甲氧基萘胺(20.4g，0.12mmol)溶于500mL乙腈，然后在形成的悬浊液中加入NaNO2(15g，0.24mmol)和KI(49g，0.30mmol)，接着，将反应温度升到室温反应2小时，TLC监测反应完全，加入Na2SO3溶液，EtOAc(500mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到26.2g，收率80％。1.化合物3的合成：化合物2(24g，84.5mmol)，乙烯基氟硼酸钾(13.4g，100mmol)，Na2CO3(10.6g，100mmol)，Pd(PPh3)4(820mg，1％mmol)，500mL乙醇在氮气的氛围下依次加入到1L的单口瓶中，回流2小时，过滤，浓缩，柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到15.1g，收率99％。2.化合物4的合成：化合物3(9.2g，50mmol)，DMSO100mL，NH3.H2O120mL，置于500mL的高压反应釜中，150℃反应12h，冷至室温后加水稀释，EtOA2萃取，干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步的反应。3.化合物5的合成：化合物4(粗产品)溶解于150mL的无水乙醇中，再加入醋酸钠(5.1g)，乙酸酐(6.3g)室温搅拌1小时后，加水和乙酸乙酯，萃取，干燥，浓缩得到油状物，乙醇∶水＝5∶3重结晶得到白色固体7.3g，产率61％(两步)需要指出的是，上述实施例仅为说明本专利技术的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本专利技术的内容并据以实施，并不能以此限制本专利技术的保护范围。凡根据本专利技术精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于7‑甲氧基萘胺先卤代，然后乙烯基氟硼酸钾取代、氨化，最后进行乙酰基保护得到产物，反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于7-甲氧基萘胺先卤代，然后乙烯基氟硼酸钾取代、氨化，最后进行乙酰基保护得到产物，反应路线如下：2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀合成方法，其特征在于：第一步溶剂为常用的极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀合成方法，其特征在于：第二步碱为常用的无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙钊，
申请(专利权)人：山东鲁宁药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37