一种恩格列净中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种恩格列净关键中间体的合成方法。本发明专利技术采用由(S)

【技术实现步骤摘要】
一种恩格列净中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种恩格列净中间体(3S)
‑3‑
[4
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的合成方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]恩格列净(empagliflozin)是勃林格殷格翰和礼来联合开发的一种钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，于2014年5月首先获得欧洲药物管理局批准上市，2014年8月获得美国FDA批准上市，2014年12月获日本药品与医疗器械管理局批准上市，2017年9月获准在中国上市，可用于治疗2型糖尿病。作为一种高选择性的SGLT2抑制剂，恩格列净拥有独特的不依赖胰岛素的降糖途径，即通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收而从尿中直接排糖，除具有明确的降糖效果外，还能带来减轻体重、降低血压、降低尿酸的益处。化学名称：(1S)
‑
1，5
‑
脱水
‑1‑
C
‑
[4
‑
氯
‑3‑
[[4
‑
[[(3S)
‑
四氢
‑3‑
呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]‑
D
‑
葡萄糖醇，恩格列净分子式：C23H27ClO7，分子量:450.91。化学结构式如下：
[0003][0004]原研专利CN102574829A公开了一种恩格列净的合成方法，其合成路线如下所示。<br/>[0005][0006][0007]其中，化合物V.1是(3S)
‑3‑
[4
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，作为恩格列净的重要中间体，其合成方法主要有以下几种：
[0008]1)中国专利CN107311962A公开了一种(S)
‑3‑
(4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，合成路线如下所示。
[0009][0010]该合成方法采用了简单易得的4
‑
氟甲苯作为起始原料，合成路线较短，但是该合成路线的第1
‑
2步反应及后处理步骤较为繁琐，有待进一步改善。
[0011]2)中国专利CN108178751 A公开了一种恩格列净中间体的合成方法，该合成方法以4
‑
羟基苄基氯为起始原料，依次与甲基磺酰氯、(S)
‑3‑
羟基四氢呋喃进行反应后得到化合物Ⅲ，然后再与4
‑
碘苯胺进行反应得到化合物Ⅳ，最后经重氮化反应后再与氯化亚铜反
应得到(S)
‑3‑
(4
‑
(5
‑
碘
‑2‑
氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
[0012][0013]该合成路线较短，但产率较低，不利于工业生产。

技术实现思路

[0014]针对现有技术中的上述技术问题，提供了一种新的恩格列净中间体的合成方法。
[0015]本专利技术提供一种技术方案：一种恩格列净中间体
‑
(S)
‑3‑
(4
‑
(5
‑
碘
‑2‑
氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：
[0016][0017][0018](1)、由(S)
‑3‑
羟基四氢呋喃与苯酚在BINAP和MTAD作用下生成(S)
‑3‑
苯氧基四氢呋喃；
[0019](2)、(S)
‑3‑
苯氧基四氢呋喃与2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酸酰化反应得到2
‑
3(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)[4
‑
[[(3S)
‑
四氢
‑3‑
呋喃基]氧基]苯基]甲酮；
[0020](3)、化合物2
‑
3(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)[4
‑
[[(3S)
‑
四氢
‑3‑
呋喃基]氧基]苯基]甲酮还
原反应得到(S)
‑3‑
(4
‑
(5
‑
碘
‑2‑
氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
[0021]其中，所述步骤(1)的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃。
[0022]其中，所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶剂。
[0023]进一步的，所述步骤(2)的中酰化剂为TsCl(对甲苯磺酰氯)，反应温度为室温。
[0024]进一步的，所述步骤(3)的反应溶剂为二氧六环、TBME(甲基叔丁基醚)、乙二醇二乙醚(DME)中的一种或多种的混合溶剂，优选为二氧六环。
[0025]进一步的，所述步骤(3)的催化剂为三乙胺和EDTA(N，N
‑
二异丙基乙胺)，优选为EDTA。
[0026]具体包括以下步骤：
[0027]1)在THF(四氢呋喃)中加入苯酚、BINAP(联萘二苯膦)和(S)
‑3‑
羟基四氢呋喃，逐滴添加MTAD(N
‑
甲基
‑
1，2，4
‑
三唑啉
‑
3，5
‑
二酮)，室温下将溶液搅拌过夜。反应结束后，过滤、浓缩、萃取和纯化后得到(S)
‑3‑
苯氧基四氢呋喃；
[0028]2)在四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶液中，依次加入2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酸、(S)
‑3‑
苯氧基四氢呋喃和TsCl，室温搅拌，缓慢地滴加EDTA，TLC显示反应1h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得白色固体。
[0029]3)将步骤2)的产物加入到干燥的二氧六环中，加入氯化锌，再向该混合液中加入硼氢化钠，室温下搅拌2h。经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得目标产物。
[0030]本专利技术的有益效果：
[0031]本申请合成方法以(S)
‑3‑
羟基四氢呋喃为起始原料，依次与2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酸进行反应后得到化合物2
‑
3(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)[4
‑
[[(3S)
‑
四氢
‑3‑
呋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种恩格列净中间体的制备方法，其结构式如下：其特征在于，所述恩格列净中间体的制备方法包括以下步骤：(1)、由(S)
‑3‑
羟基四氢呋喃与苯酚在BINAP和MTAD作用下生成(S)
‑3‑
苯氧基四氢呋喃；(2)、(S)
‑3‑
苯氧基四氢呋喃与2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酸酰化反应得到2
‑
3(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)[4
‑
[[(3S)
‑
四氢
‑3‑
呋喃基]氧基]苯基]甲酮；(3)、化合物2
‑
3(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)[4
‑
[[(3S)
‑
四氢
‑3‑
呋喃基]氧基]苯基]甲酮还原反应得到(S)
‑3‑
(4
‑
(5
‑
碘
‑2‑
氯苄基)苯氧基)四氢呋喃；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶剂。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的中酰化剂为TsC...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙钊，孙宁，闫志刚，金浩，马传振，徐增强，
申请(专利权)人：山东鲁宁药业有限公司，
类型：发明
国别省市：