一种达格列净中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种达格列净中间体的制备方法。本发明专利技术采用由苯酚与溴乙烷反应生成苯乙醚，然后与2

【技术实现步骤摘要】
一种达格列净中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成
，具体涉及一种达格列净中间体5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
乙氧基二苯甲烷的制备方法。

技术介绍

[0002]达格列净(Dapagliflozin)是钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，由百时美
‑
施贵宝公司和阿斯利康公司联合开发，该药先后于2012年11月、2014年1月在欧盟和美国上市，商品名为Farxiga。达格列净通过抑制肾钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2，减少肾小管对葡糖糖的重吸收，使过多的葡萄糖通过尿液排出体外，从而降低血浆葡萄糖水平从而调节体内血糖水平；同时可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重。达格列净用于治疗2型糖尿病，同时不会引起严重的胃肠道反应，且不需注射给药，提高了患者用药的顺应性。
[0003]原研专利CN1653075A公开了一种达格列净的合成方法，其合成路线如下所示。
[0004][0005][0006]其中，化合物7是5
‑
溴
‑2‑
氯
‑
4'
‑
乙氧基二苯甲烷，作为达格列净的中间体，其合成方法主要有以下两种：
[0007]中国专利CN104086379A公开了一种达格列净中间体的合成方法，该专利技术专利公开了一种合成5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑<br/>乙氧基二苯甲烷的方法：
[0008][0009]包括以下步骤：步骤I，以二氯甲烷为溶剂，将化合物5
‑
溴
‑2‑
氯苯甲酸和草酰氯在搅拌条件下进行反应，减压蒸去二氯甲烷，得到5
‑
溴
‑2‑
氯苯甲酰氯的浓缩液；步骤II以二氯甲烷为溶剂，将5
‑
溴
‑2‑
氯苯甲酰氯和苯乙醚在三氯化铝为催化剂条件下进行反应，得到5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮；步骤III，以THF为溶剂，将5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4’‑
乙氧基二苯甲酮与硼氢化钠和无水三氯化铝进行还原反应，得到5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4‑
乙氧基二苯甲烷。
[0010]中国专利CN104478670A公开了一种达格列净中间体的合成方法：
[0011]以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化氯代，苄基氯代，烷基化反应制得。该工艺路线苄基化用到AIBN，该物质反应过程中会产生剧毒的氰化物，污染严重，如专利。
[0012]文献JournalofMedicinalChemistry,51(5),1145
‑
1149；2008公开了以5
‑
溴
‑2‑
氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，傅克酰基化，还原制得。该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。

技术实现思路

[0013]本专利技术提出一种达格列净中间体5
‑
溴
‑2‑
氯苯基
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷的制备方法，该方法合成路线短，收率高，杂质少。
[0014]本专利技术提供了一种技术方案，是这样实现的：
[0015]本专利技术提供一种技术方案：一种达格列净中间体5
‑
溴
‑2‑
氯苯基
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷的合成方法，包括以下步骤：
[0016][0017](1)、由苯酚与溴乙烷反应生成苯乙醚；
[0018](2)、苯乙醚与2
‑
氯
‑5‑
溴苯甲酸酰化反应得到5
‑
溴
‑2‑
氯苯基
‑4’‑
乙氧基二苯基甲酮；
[0019](3)、化合物5
‑
溴
‑2‑
氯苯基
‑4’‑
乙氧基二苯基甲酮还原反应得到5
‑
溴
‑2‑
氯苯基
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷。
[0020]其中，所述步骤(1)的反应溶剂为二甲亚砜、乙腈、DMF、甲苯中的一种或多种的混合溶剂，优选为DMF。
[0021]其中，所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃。
[0022]进一步的，所述步骤(2)的中酰化剂为TsCl(对甲苯磺酰氯)，反应温度为30
‑
40℃。
[0023]进一步的，所述步骤(3)的反应溶剂为二氧六环、TBME(甲基叔丁基醚)、乙二醇二乙醚(DME)中的一种或多种的混合溶剂，优选为TBME。
[0024]进一步的，所述步骤(3)的催化剂为三乙胺和EDTA(N，N
‑
二异丙基乙胺)，优选为EDTA。
[0025]具体包括以下步骤：
[0026]1)将苯酚加入DMF中，加入碳酸钾，40
‑
50℃下，滴加溴乙烷的甲苯溶液反应，反应结束后，过滤，减压回收溶剂，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去溶剂得到浅色液体；
[0027]2)在四氢呋喃溶液中，依次加入2
‑
氯
‑5‑
溴苯甲酸、苯乙醚和TsCl，在30
‑
40℃下搅拌，缓慢地滴加EDTA，TLC显示反应1h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得灰白色固体。
[0028]3)将步骤2)的产物加入到干燥的TBME中，加入氯化锌，再向该混合液中加入硼氢化钠，室温下搅拌2h，经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，结晶得目标产物。
[0029]本专利技术的有益效果：
[0030]本申请合成方法以苯酚与溴乙烷为起始原料，依次与2
‑
氯
‑5‑
碘苯甲酸进行反应后得到化合物5
‑
溴
‑2‑
氯苯基
‑4’‑
乙氧基二苯基甲酮，最后经羰基还原反应得到5
‑
溴
‑2‑
氯苯基
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷。本申请通过摸索更合适的反应试剂和溶剂，与现有技术相比，反应步骤短，条件温和，后处理简单，产品的收率高，纯度好。
具体实施方式
[0031]以下实施例是对本专利技术的进一步说明，但是本专利技术并不局限于此。
[0032]本申请的原料购于上海易汇生物科技有限公司，试剂购于百灵威化学技术有限公司。
[0033]核磁共振由德国Bruker公司的Mercury本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达格列净中间体的制备方法，其结构式如下：其特征在于，所述达格列净中间体的制备方法包括以下步骤：(1)、由苯酚与溴乙烷反应生成苯乙醚；(2)、苯乙醚与2
‑
氯
‑5‑
溴苯甲酸酰化反应得到5
‑
溴
‑2‑
氯苯基
‑4’‑
乙氧基二苯基甲酮；(3)、化合物5
‑
溴
‑2‑
氯苯基
‑4’‑
乙氧基二苯基甲酮还原反应得到5
‑
溴
‑2‑
氯苯基
‑4’‑
乙氧基二苯甲烷；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、DMF、甲苯中的一种或多种的混合溶剂，优选为DMF。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的中酰化剂为TsCl(对甲苯磺酰氯)，反应温度为30
‑
40℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宁，孙钊，闫志刚，金浩，马传振，徐增强，
申请(专利权)人：山东鲁宁药业有限公司，
类型：发明
国别省市：