一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，尤其是涉及一种2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
溴
‑6‑
氟苯甲醚是一类关键中间体，WO2013/28474、WO2014/126944、EP2744499公开了如下合成2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚化合物I的路线：
[0003][0004]上述合成方法中，在合成2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚化合物I的过程中第一步反应用到了易制爆试剂硝酸做硝化，同时产生大量的废水；第二步反应用到了剧毒品试剂碘甲烷上甲基，不利于工业化放大生成。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚的制备方法。本专利技术制备方法的产率更高。
[0006]本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种2
‑
溴
‑6‑
氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法按照下述合成路线进行：
[0008][0009]具体步骤为：
[0010](1)3,4
‑
二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；
[0011](2)化合物III与甲醇钠反应生成化合物IV；
[0012](3)化合物IV经保险粉还原生成化合物V；
[0013](4)化合物V经重氮化脱氨基生成化合物I；即所述2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚。
[0014]步骤(1)中，亲电取代反应的过程为：3,4
‑
二氟硝基苯在浓硫酸条件下，与溴代丁二酰亚胺反应生成化合物III。
[0015]步骤(1)中，浓硫酸的质量浓度为98％。3,4
‑
二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.5；亲电取代反应的温度为20～60℃，反应时间为2～12h。
[0016]步骤(2)中，化合物III与甲醇钠的摩尔比为1:1.1～1.5；反应条件为：温度为40～60℃，反应时间为2～6h。步骤(2)中，反应溶剂为甲醇。
[0017]步骤(3)中，化合物IV与保险粉的摩尔比为1:2.0～5.0；反应条件为：温度为40～
80℃，反应时间为2～6h。步骤(3)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
[0018]步骤(4)中，重氮化脱氨基反应为：化合物V与亚硝酸异戊酯发生重氮化反应，进一步反应生成化合物I。
[0019]化合物V与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:1.1～1.3；反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺；反应条件为：温度为50～70℃，反应时间为2～6h。
[0020]本专利技术有益的技术效果在于：
[0021]本专利技术以3,4
‑
二氟硝基苯为起始原料的全合成路线过程中，避免了大量易制毒、易制爆试剂，同时原料价格低廉，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低的收率也达79％，总收率也达44％左右。
附图说明
[0022]图1为为实施例1所得2
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溴
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氟苯甲醚的1H
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NMR图谱；
[0023]图2为实施例1所得2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚的GC图谱。
具体实施方式
[0024]下面结合附图和实施例，对本专利技术进行具体描述。
[0025]实施例1
[0026]一种2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0027](1)化合物III的合成
[0028]向反应瓶中加入159g(1mol)3,4
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二氟硝基苯，500g浓硫酸(质量浓度98％)，40℃分批加入195.8g(1.1mol)溴代丁二酰亚胺，加完保温搅拌12小时，HPLC跟踪反应直至3,4
‑
二氟硝基苯反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤，滤饼用丙酮水体系重结晶得194.3g的化合物III，摩尔收率：82％。
[0029](2)化合物IV的合成
[0030]向反应瓶中加入118.5g(0.5mol)化合物III，700ml甲醇，29.7g(0.55mol)甲醇钠，加完60℃搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤烘干得103.3g的化合物IV，摩尔收率：83％。
[0031](3)化合物V的合成
[0032]向反应瓶中加入74.7g(0.3mol)化合物IV，300ml甲醇，600ml水，104.4g(0.6mol)保险粉，加完60℃搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；加1000ml乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，有机层浓缩，甲苯重结晶得57.1g的化合物V，摩尔收率：87％。
[0033](4)化合物I的合成
[0034]向反应瓶中加入21.9g(0.1mol)化合物V，100mlN,N
‑
二甲基甲酰胺，70℃滴加12.87g(0.11mol)亚硝酸异戊酯，加完保温搅拌4小时，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完全；淬灭至500ml冰水中，加400ml乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，正己烷重结晶得15.3g的化合物I，摩尔收率：75％。
[0035]图1为2
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溴
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氟苯甲醚化合物I的氢谱，1H
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NMR(400MHz,DMSO)δ:7.47～7.43(m,1H，Ph
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H),7.36～7.29(m,1H，Ph
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H)，7.12～7.05(m,1H，Ph
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H)，3.86(s,1H，OCH3)。
[0036]图2为2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚化合物I气相色谱图，可以看出2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚化合物I
的纯度为100％。
[0037]实施例2
[0038]一种2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0039](1)化合物III的合成
[0040]向反应瓶中加入159g(1mol)3,4
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二氟硝基苯，500g浓硫酸(质量浓度98％)，60℃分批加入231.4g(1.3mol)溴代丁二酰亚胺，加完保温搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至3,4
‑
二氟硝基苯反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤，滤饼用丙酮水体系重结晶得199.1g的化合物III，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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溴
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氟苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照下述合成路线进行：具体步骤为：(1)3,4
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二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；(2)化合物III与甲醇钠反应生成化合物IV；(3)化合物IV经保险粉还原生成化合物V；(4)化合物V经重氮化脱氨基生成化合物I；即所述2
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溴
‑6‑
氟苯甲醚。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，亲电取代反应的过程为：化合物II在浓硫酸条件下，与溴代丁二酰亚胺反应生成化合物III。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，浓硫酸的质量浓度为98％。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，3,4
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二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.5；亲电取代反应的温度为20～60℃，反应时...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国强，王昌军，秦英，
申请(专利权)人：无锡双启科技有限公司，
类型：发明
国别省市：