一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
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氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，尤其是涉及一种2
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氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
氯
‑3‑
溴苯胺是一类关键中间体，WO2017/15562公开了如下合成2
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氯
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溴苯胺化合物I的路线：
[0003][0004]上述合成方法中，在合成2
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氯
‑3‑
溴苯胺化合物I的过程中起始物料非常昂贵，且起始物料的制备通过硝化制得；硝化收率不仅低，且产生大量的废水，对环境不友好，不利于工业化放大生产。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种2
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氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法。本专利技术方法产率更高、产品价格更低廉。
[0006]本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种2
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氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法，所述制备方法按照下述合成路线进行：
[0008][0009]具体步骤为：
[0010](1)化合物II与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；
[0011](2)将化合物III的磺酸基脱除，生成化合物IV；
[0012](3)采用保险粉将化合物IV还原成化合物I，即所述2
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氯
‑3‑
溴苯胺。
[0013]步骤(1)中，亲电取代反应的具体过程为：
[0014]将化合物II与溴代丁二酰亚胺、浓硫酸混合，40～80℃下反应2～16h，HPLC跟踪反应至4
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氯
‑3‑
硝基苯磺酸反应完全后，进行萃取，有机相浓缩，得化合物III。所述化合物II与溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2；萃取选用体积比为1:1的水和正丁醇。所述浓硫酸的质量浓度为70～90％；所述化合物化合物II与浓硫酸的质量比为1:1～10。
[0015]步骤(2)中，脱除反应的温度为100～150℃，反应时间为1～3h。
[0016]步骤(3)中，化合物IV与保险粉的摩尔比为1：3.0～5.0。还原反应采用的溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。还原反应的反应条件为：温度为50～70℃，反应时间为1～10h。
[0017]本专利技术有益的技术效果在于：
[0018]本专利技术以4
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氯
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硝基苯磺酸为起始原料的全合成路线过程中避免了大量毒性大、污染大的试剂，同时原料价格低廉，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低的收率也达83.0％，总收率也达73.4％左右。
附图说明
[0019]图1为实施例1所得2
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氯
‑3‑
溴苯胺的1H
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NMR图谱；
[0020]图2为实施例1所得2
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氯
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溴苯胺的GC图谱。
具体实施方式
[0021]下面结合附图和实施例，对本专利技术进行具体描述。
[0022]实施例1
[0023]一种2
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氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0024](1)化合物III的合成
[0025]向反应瓶中加入237g(1mol)4
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氯
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硝基苯磺酸，1000ml浓硫酸，40℃下加入213.6g(1.2mol)溴代丁二酰亚胺，保持该温度反应16小时，HPLC跟踪反应直至4
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氯
‑3‑
硝基苯磺酸反应完全；加1000ml水，1000ml正丁醇分层，有机相浓缩，得252g的化合物III，摩尔收率：80％。
[0026](2)化合物IV的合成
[0027]向反应瓶中加入157.5g(0.5mol)化合物III，70％硫酸1575g，100℃反应3h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，过滤得99.9g化合物IV，摩尔收率：85％。
[0028](3)化合物I的合成
[0029]向反应瓶中加入23.5g(100mmol)化合物IV，100ml甲醇，200ml水，加入保险粉52.2g(300mmol)，加热至70℃反应10h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；浓缩甲醇，加200ml乙酸乙酯萃取，有机相再浓缩，甲苯打浆，固体过滤，烘干得19.1g化合物I，摩尔收率：93.1％。
[0030]图1为2
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氯
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溴苯胺化合物I的氢谱，1H
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NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.99～6.97(dd,1H，Ph
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H),6.90～6.86(t,1H，Ph
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H)，6.67～6.64(dd,1H，Ph
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H)，4.14(s,2H，NH2)。
[0031]图2为2
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氯
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溴苯胺化合物I气相色谱图，可以看出2
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氯
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溴苯胺化合物I的纯度大于99％。
[0032]实施例2
[0033]一种2
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氯
‑3‑
溴苯胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0034](1)化合物III的合成
[0035]向反应瓶中加入237g(1mol)4
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氯
‑3‑
硝基苯磺酸，1000ml浓硫酸，60℃下加入195.8g(1.1mol)溴代丁二酰亚胺，保持该温度反应8小时，HPLC跟踪反应直至4
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氯
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硝基苯磺酸反应完全；加1000ml水，1000ml正丁醇分层，有机相浓缩，得261.5g的化合物III，摩尔收率：83％。
[0036](2)化合物IV的合成
[0037]向反应瓶中加入157.5g(0.5mol)化合物III，80％硫酸787.5g，120℃下反应3h，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温，淬灭到3000ml水中，过滤得103.4g化合物IV，摩尔收率：88％。
[0038](3)化合物I的合成
[0039]向反应瓶中加入23.5g(100mmol)化合物IV，100ml乙醇，200ml水，加入保险粉69.6g(400mmol)，加热至60℃反应5h，HPLC跟踪反应直至化合物IV反应完全；浓缩甲醇，加200ml乙酸乙酯萃取，有机相再浓缩，甲苯打浆，固体过滤，烘干得19.27g化合物I，摩尔收率：94％。
[0040]实施例3
[0041]一种2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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氯
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溴苯胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照下述合成路线进行：具体步骤为：(1)化合物II与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；(2)将化合物III的磺酸基脱除，生成化合物IV；(3)采用保险粉将化合物IV还原成化合物I，即所述2
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氯
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溴苯胺。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，亲电取代反应的具体过程为：将化合物II与溴代丁二酰亚胺、浓硫酸混合，40～80℃下反应2～16h，HPLC跟踪反应至4
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氯
‑3‑
硝基苯磺酸反应完全后，进行萃取，有机相浓缩，得化合物III。3.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国强，王昌军，秦英，
申请(专利权)人：无锡双启科技有限公司，
类型：发明
国别省市：