具有修饰的亚基间键和/或端基的寡核苷酸类似物制造技术

本发明专利技术涉及包含主链的寡聚物，所述主链包含由亚基间键连接的吗啉环结构序列，所述亚基间键使一个吗啉环结构的3’末端连接于邻近的吗啉环结构的5’末端，其中每个吗啉环结构结合于碱基配对部分，使得寡聚物可以以序列特异性方式与靶核酸结合。公开的化合物可用于治疗其中蛋白表达的抑制或异常mRNA剪接产物的修正产生有益治疗效果的疾病。

【技术实现步骤摘要】
具有修饰的亚基间键和/或端基的寡核苷酸类似物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2010年5月28日提交的美国临时专利申请第61/349,783号、2010年7月6日提交的美国临时专利申请第61/361,878号和2010年9月24日提交的美国临时专利申请第61/386,428号的权益。关于序列表的声明与本申请相关的序列表以代替纸件的文本形式提供，并据此通过引用的方式并入说明书。含有序列表的文本文件的名称为120178_487PC_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文件为19KB，创建于2011年5月27日，并通过电子提交。
技术介绍
专利
本专利技术通常涉及用作反义化合物的寡核苷酸化合物(寡聚物)，更具体地涉及包含修饰的亚基间键和/或端基的寡聚化合物，以及所述寡聚化合物在反义应用中的用途。相关技术的描述反义寡聚物通常被设计为与导致疾病的蛋白的DNA或RNA结合，以阻止这类蛋白的产生。反义疗法的成功实施的要求包括(a)体内稳定性，(b)足够的膜通透性和细胞摄取，和(c)结合亲和性与序列特异性的良好平衡。已经开发多种寡核苷酸类似物，其中天然DNA本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含主链的寡聚物，所述主链包含由亚基间键连接的吗啉环结构序列，所述亚基间键使一个吗啉环结构的3’‑末端连接于邻近的吗啉环结构的5’‑末端，其中每个吗啉环结构结合于碱基配对部分，使得寡聚物可以以序列特异性方式与靶核酸结合，其中所述亚基间键具有以下一般结构(I)或其盐或异构体：

【技术特征摘要】
2010.05.28 US 61/349,783;2010.07.06 US 61/361,878;1.包含主链的寡聚物，所述主链包含由亚基间键连接的吗啉环结构序列，所述亚基间键使一个吗啉环结构的3’-末端连接于邻近的吗啉环结构的5’-末端，其中每个吗啉环结构结合于碱基配对部分，使得寡聚物可以以序列特异性方式与靶核酸结合，其中所述亚基间键具有以下一般结构(I)或其盐或异构体：并且其中每个亚基间键(I)独立地为键(A)或键(B)：其中对于(A)键：W每次出现时独立地为S或O；X每次出现时独立地为-N(CH3)2、-NR1R2、-OR3，或者；Y每次出现时独立地为O或-NR2，R1每次出现时独立地为氢或甲基；R2每次出现时独立地为氢或-LNR4R5R7；R3每次出现时独立地为氢或C1-C6烃基；R4每次出现时独立地为氢、甲基、-C(＝NH)NH2、-Z-L-NHC(＝NH)NH2或-[C(O)CHR’NH]mH，其中Z为羰基(C(O))或直连键，R’为天然氨基酸的侧链或其一个-或两个-碳的同系物，并且m为1至6；R5每次出现时独立地为氢、甲基或电子对；R6每次出现时独立地为氢或甲基；R7每次出现时独立地为氢、C1-C6烃基或C1-C6烃氧基烃基；L为任选的长度高达18个原子的连接基团，其包括烃基、烃氧基或烃基氨基，或其组合；并且其中对于(B)键:W每次出现时独立地为S或O；X每次出现时独立地为-NR8R9或-OR3；以及Y每次出现时独立地为O或-NR10,R8每次出现时独立地为氢或C2-C12烃基；R9每次出现时独立地为氢、C1-C12烃基、C1-C12芳烃基或芳基；R10每次出现时独立地为氢、C1-C12烃基或-LNR4R5R7；其中R8和R9可以连接以形成5-18元单环或二环的杂环，或者R8、R9或R3可以与R10连接以形成5-7元杂环，并且其中当X为4-哌嗪基时，X具有以下结构(III)：其中：R11每次出现时独立地为C2-C12烃基、C1-C12氨基烃基、C1-C12烃基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；以及R每次出现时独立地为电子对、氢或C1-C12烃基；以及R12每次出现时独立地为氢、C1-C12烃基、C1-C12氨基烃基、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、C1-C12烃基羰基、氧、-CN、三氟甲基、酰胺基、脒基、脒基烃基、脒基烃基羰基、胍基、胍基烃基、胍基烃基羰基、胆酸酯、脱氧胆酸酯、芳基、杂芳基、杂环、-SR13或C1-C12烃氧基，其中R13、R14和R15每次出现时独立地为C1-C12烃基；以及其中至少一个亚基间键为(B)键。2.如权利要求1所述的寡聚物，其中至少一个吗啉环结构具有以下结构(i)：其中B每次出现时独立地为碱基配对部分。3.如前述权利要求中任一项所述的寡聚物，其中至少一个亚基间键为(A)键。4.如前述权利要求中任一项所述的寡聚物，其中每次出现(A)键时，X为-N(CH3)2。5.如前述权利要求中任一项所述的寡聚物，其中W和Y每次出现时各自为O。6.如前述权利要求中任一项所述的寡聚物，其中至少一个(B)键具有以下结构(IV)：其中Z表示5-18元单环或二环的杂环。7.如权利要求6所述的寡聚物，其中Z具有以下结构(III)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之一：8.如权利要求7所述的寡聚物，其中Z具有结构(V)。9.如权利要求7所述的寡聚物，其中至少一个R12具有以下结构(IX)：其中R16每次出现时独立地为氢、C1-C12烃基、C1-C12烃氧基、-CN、芳基或杂芳基。10.如权利要求7所述的寡聚物，其中至少一个R12为-NH2、-N(CH3)2或-N+(CH3)3。11.如权利要求7所述的寡聚物，其中至少一个R12为吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。12.如权利要求7所述的寡聚物，其中至少一个R12为氧、三氟甲基胍基或腈。13.如权利要求7所述的寡聚物，其中R11为乙基、异丙基、哌啶基、嘧啶基、胆酸酯、脱氧胆酸酯或-C(＝O)(CH2)nCO2H，其中n为1至6。14.如权利要求6所述的寡聚物，其中Z表示冠醚。15.如权利要求14所述的寡聚物，其中Z具有以下结构(X)或(XI)之一：16.如权利要求1-5中任一项所述的寡聚物，其中至少一个(B)键具有以下结构(XII)：其中Z’表示5-7元杂环。17.如权利要求16所述的寡聚物，其中至少一个(B)键具有以下结构(XIII)：18.如权利要求1-5中任一项所述的寡聚物，其中对于至少一个出现的(B)键，R8为C2-C12烃基并且R9为C1-C12烃基。19.如权利要求1-5中任一项所述的寡聚物，其中对于至少一个出现的(B)键，R9为C1-C12芳烃基或芳基。20.如权利要求19所述的寡聚物，其中R9具有以下结构(XIV)、(XV)或(XVI)之一：21.如权利要求1所述的寡聚物，其中至少一个(B)键具有以下结构之一：22.如前述权利要求中任一项所述的寡聚物，其中至少5％的亚基间键为(B)键。23.如前述权利要求中任一项所述的寡聚物，其中至少10％至50％的亚基间键为(B)键。24.如前述权利要求中任一项所述的寡聚物，其中每个(B)键每次出现时具有相同结构。25.如前述权利要求中任一项所述的寡聚物，其中每个Y和每个W为O。26.如前述权利要求中任一项所述的寡聚物，其中所述寡聚物具有以下结构(XVII)或其盐或异构体：其中：R17每次出现时独立地为不存在、氢或C1-C6烃基；R18和R19每次出现时独立地为不存在、氢、细胞穿透肽、天然或非天然氨基酸、C2-C30烃基羰基、-C(＝O)OR21或R20；R20每次出现时独立地为胍基、杂环基、C1-C30烃基、C3-C8环烃基；C6-C30芳基、C7-C30芳烃基、C3-C30烃基羰基、C3-C8环烃基羰基、C3-C8环烃基烃基羰基、C7-C30芳基羰基、C7-C30芳烃基羰基、C2-C30烃氧基羰基、C3-C8环烃氧基羰基、C7-C30芳氧基羰基、C8-C30芳烃氧基羰基或-P(＝O)(R22)2；R21为包含一个或多个氧或羟基部分或其组合的C1-C30烃基；每个R22独立地为C6-C12芳氧基B为碱基配对部分；L1为任选的长度高达18个原子的连接基团，其包括选自以下的键：烃基、羟基、烃氧基、烃基氨基、酰胺、酯、羰基、氨基甲酸酯、二氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯和磷酸二酯；x为0或更大的整数；并且条件是R17和R18都存在。27.如权利要求26所述的寡聚物，其中R18或R19中的至少一个为R20。28.如权利要求27所述的寡聚物，其中R20为三苯甲基、甲氧基三苯甲基、二苯甲基、对氯二苯甲基、三苯基乙酰基、三苯基丙基、二苯基乙酰基、氯代二苯基乙酰基、羟基二苯基乙酰基、三苯基磷酰基、二苯基磷酰基、拢牛儿基、法呢基、异戊二烯基、月桂酰基、三甲氧基苯甲酰基、三苯基丙酰基、三甲基甘氨酸、l-羟基-2,2-二苯基乙酰基、9-芴-羧基、5-羧基荧光素、-COCH2CH2SSPy、-COCH2SH、4-咔唑基苯甲酰基、4-吲唑基酮苯甲酰基、甲基琥珀酰亚胺基-环己酰、三乙烯己醇酰基、琥珀酸乙酰基、哌啶-4-基、三苯甲基哌啶-4-基、boc-哌啶-4-基、己炔-6-基、哌嗪-l-基或胍基。29.如权利要求26所述的寡聚物，其中R20为三苯甲基或三苯基乙酰基。30.如权利要求26所述的寡聚物，其中R19为哌嗪基或31.包含主链的寡聚物，所述主链包含由(A)型、(B)型亚基间键或其组合连接的吗啉环结构的序列，其中每个吗啉环结构支持碱基配对部分，使得所述寡聚物化合物可以以序列特异性方式与靶核酸结合，并且其中所述寡聚物包含3’末端、5’末端并且具有以下结构(XVII)或其盐或异构体:并且其中对于(A)键：W每次出现时独立地为S或O；X每次出现时独立地为-N(CH3)2、-NR1R2、-OR3，或者；Y每次出现时独立地为O或-NR2,R1每次出现时独立地为氢或甲基；R2每次出现时独立地为氢或-LNR4R5R7；R3每次出现时独立地为氢或C1-C6烃基；R4每次出现时独立地为氢、甲基、-C(＝NH)NH2、-Z-L-NHC(＝NH)NH2或-[C(O)CHR’NH]mH，其中Z为羰基(C(O))或直连键，R’为天然氨基酸的侧链或其一个-或两个-碳的同系物，并且m为1至6；R5每次出现时独立地为氢、甲基或电子对；R6每次出现时独立地为氢或甲基；R7每次出现时独立地为氢、C1-C6烃基或C1-C6烃氧基烃基；L为任选的长度高达18个原子的连接基团，其包括烃基、烃氧基或烃基氨基，或其组合；以及其中对于(B)键：W每次出现时独立地为S或O；X每次出现时独立地为-NR8R9或-OR3；以及Y每次出现时独立地为O或-NR10,R8每次出现时独立地为氢或C2-C12烃基；R9每次出现时独立地为氢、C1-C12烃基、C1-C12芳烃基或芳基；R10每次出现时独立地为氢、C1-C12烃基或-LNR4R5R7；其中R8和R9可以连接以形成5-18元单环或二环的杂环，或者R8、R9或R3可以与R10连接以形成5-7元杂环，并且其中当X为4-哌嗪基时，X具有以下结构(III)：其中：R10每次出现时独立地为C2-C12烃基、C1-C12氨基烃基、C1-C12烃基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；以及R11每次出现时独立地为电子对、氢或C1-C12烃基；R12每次出现时独立地为氢、C1-C12烃基、C1-C12氨基烃基、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、C1-C12烃基羰基、-CN、三氟甲基、酰胺基、脒基、脒基烃基、脒基烃基羰基、胍基、胍基烃基、胍基烃基羰基、胆酸酯、脱氧胆酸酯、芳基、杂芳基、杂环、-SR13或C1-C12烃氧基，其中R13、R14和R15每次...

【专利技术属性】
技术研发人员：贡纳·J·汉森，亚历山大·查尔斯·鲁道夫，蔡宝忠，周明，德怀特·D·怀勒，
申请(专利权)人：萨勒普塔医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US