【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年8月16日提交的第61/867,000号美国临时专利申请的申请日期的优先权和权益，其在此全文引入。专利技术背景DNA甲基化通常描述了关闭基因表达的过程。在一些基因的启动子中有着长的C(胞嘧啶)和G(鸟嘌呤)的延伸(称为“CpG岛”)，这些区域对DNA甲基化——在C的5’位置添加甲基的过程——敏感。甲基在C上的存在抑制了表达基因必需的转录机制。DNA甲基转移酶(DNMT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)调节甲基化过程。在正常生理下，DNA甲基化是一种瞬时事件，意味着DNMT和HDAC发挥作用对C添加甲基，同时DNA甲基化酶(DNM)和组蛋白甲基转移酶(HAT)发挥作用将其移除。在正常细胞中，DNA甲基化主要发生于重复基因组区域，包括卫星DNA和寄生元件(例如长穿插转位因子(LINES)、短穿插转位因子(SINES)和内源性逆转录病毒)(Yoder等，1997)。CpG岛，特别是那些与启动子相关的，通常是未甲基化的。DNA甲基化通过抑制特异性转录因子的结合直接抑制转录，通过募集甲基-CpG-结合蛋白及其相关抑制染色质重塑活性间接抑制转录。正确建立和维持的DNA甲基化模式对于哺乳动物发育和成体生物的正常功能以及衰老而言是必需的。DNA甲基化是在面对大量重复DNA时用于沉默基因表达和维持基因组稳定性的强力机制，否则大量重复DNA会介导异常重组事件并导致邻近基因转录失调。能够有效调节DNA甲基化的组合物和方法仍存在不足。本专利技术满足了这些需求以及其它需求。专利技术概述本文公开了一种用于调整一种或多种基因启动子DNA甲基化的组合物，其...
【技术保护点】
调整对象中一种或多种基因启动子DNA甲基化的方法，包括：向对象施用有效量的包含下式化合物的组合物：或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.16 US 61/867,0001.调整对象中一种或多种基因启动子DNA甲基化的方法，包括：向对象施用有效量的包含下式化合物的组合物：或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的方法，进一步包括测定一种或多种基因启动子的甲基化状态。3.权利要求2的方法，其中测定一种或多种基因启动子的甲基化状态包括将对象的受感染组织中一种或多种基因启动子的甲基化状态与对象的未受感染组织中一种或多种基因启动子的甲基化状态进行比较。4.权利要求2的方法，其中测定一种或多种基因启动子的甲基化状态包括检测该一种或多种启动子的甲基化百分比。5.权利要求1的方法，其中，在给药步骤前，该一种或多种基因启动子是超甲基化的。6.权利要求1的方法，其中，在给药步骤后，一种或多种基因启动子的甲基化状态发生变化。7.权利要求6的方法，其中甲基化状态的变化包括该一种或多种基因启动子的甲基化百分比的降低。8.权利要求6的方法，如果没有达到期望的甲基化状态，那么该方法进一步包括重复给药有效量的组合物。9.权利要求6的方法，其中期望的甲基化状态是该一种或多种基因启动子的甲基化百分比的降低。10.权利要求8的方法，进一步包括测定一种或多种基因启动子的甲基化状态。11.权利要求1的方法，其中组合物抑制一种或多种DNA甲基转移酶的表达。12.权利要求1的方法，其中组合物抑制一种或多种组蛋白脱乙酰酶的表达。13.权利要求1的方法，其中组合物抑制一种或多种脯氨酰羟化酶的表达。14.权利要求1的方法，其中给药包括腹腔注射。15.权利要求1的方法，其中给药包括口服给药。16.权利要求1的方法，其中给药包括静脉内给药。17.权利要求1的方法，其中该一种或多种基因启动子包括桥粒斑蛋白(DSP)基因启动子、c-Myc基因启动子、周期蛋白依赖性激酶抑制剂1C(CDKN1C)启动子、周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)启动子、周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B(CDKN2B)启动子、细胞色素P450家族1子族B多肽1(CYP1B1)启动子、肝癌缺失基因1(DLC1)启动子、E-钙黏蛋白(CDH1)启动子、脆性组氨酸三联体基因(FHIT)启动子、H-钙黏蛋白(CDH13)启动子、O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子、阿片样物质结合蛋白/细胞粘附分子样(OPCML)启动子、配对盒5(PAX5)启动子、带锌指结构的含PR结构域2基因(PRDM2)启动子、Ras联合(RalGDS/AF-6)域家族成员1(RASSF1)启动子、腺瘤性结肠息肉病基因(APC)启动子、淀粉样βA4前体蛋白结合家族A成员1(APBA1)启动子、细胞粘附分子1(CADM1)启动子、趋化因子(C-X-C基序)配体12(CXCL12)启动子、亚甲基四氢叶酸还原酶(NAD(P)H)(MTHFR)启动子、mutL同系物1启动子、2型非息肉病(MLH1)启动子、Ras相关(RalGDS/AF-6)结构域家族成员2(RASSF2)启动子、分泌性卷曲相关蛋白1(SFRP1)启动子、转录因子21(TCF21)启动子或血管内皮生长因子-A(VEGF-A)启动子。18.权利要求1的方法，其中该一种或多种基因启动子包括雌激素受体基因(ER)启动子、乳腺癌1基因(BRCA1)启动子、上皮钙黏蛋白基因(E-cad)启动子、TMS1基因启动子、胰岛素样生长因子结合蛋白7基因(IGFBP7)启动子、p16启动子、视黄酸受体基因(RARβ2)启动子或Ras相关(RalGDS/AF-6)结构域家族成员1基因(RASSF1A)启动子。19.权利要求1的方法，其中对象是不健康的。20.权利要求1的方法，其中对象患有癌症。21.权利要求19的方法，其中癌症是乳腺癌且该一种或多种基因启动子包括桥粒斑蛋白(DSP)启动子。22.权利要求19的方法，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌。23.权利要求19的方法，其中癌症是黑素瘤且该一种或多种基因启动子包括桥粒斑蛋白(DSP)启动子。24.权利要求19的方法，其中癌症是宫颈癌且该一种或多种基因启动子包括桥粒斑蛋白(DSP)启动子或c-Myc启动子。25.权利要求19的方法，其中癌症是肺癌且该一种或多种基因启动子包括桥粒斑蛋白(DSP)启动子、腺瘤性结肠息肉病基因(APC)启动子、淀粉样βA4前体蛋白结合家族A成员1(APBA1)启动子、细胞粘附分子1(CADM1)启动子、E-钙黏蛋白(CDH1)启动子、H-钙黏蛋白(CDH13)启动子、周期蛋白依赖性激酶抑制剂1C(CDKN1C)启动子、周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)启动子、周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B(CDKN2B)启动子、趋化因子(C-X-C基序)配体12(CXCL12)启动子、细胞色素P450家族1子族B多肽1(CYP1B1)启动子、肝癌缺失基因1(DLC1)启动子、脆性组氨酸三联体基因(FHIT)启动子、O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子、mutL同系物1、结肠癌、2型非息肉病(MLH1)启动子、亚甲基四氢叶酸还原酶(NAD(P)H)(MTHFR)启动子、阿片样物质结合蛋白/细胞黏附分子样基因(OPCML)启动子、配对盒5(PAX5)启动子、带锌指结构的含PR结构域2基因(PRDM2)启动子、Ras联合(RalGDS/AF-6)域家族成员1(RASSF1)启动子、Ras相关(RalGDS/AF-6)结构域家族成员2(RASSF2)启动子、分泌性卷曲相关蛋白1(SFRP1)启动子或转录因子21(TCF21)启动子。26.权利要求19的方法，进一步包括给药一种或多种抗癌剂。27.调整对象中一种或多种基因启动子DNA甲基化的方法，包括：通过测定一种或多种基因启动子的甲基化状态对需要治疗的对象进行鉴定；并向对象施用有效量的包含下式化合物的组合物：或其药学上可接受的盐。28.权利要求27的方法，其中测定一种或多种基因启动子的甲基化状态包括将对象的受感染组织中一种或多种基因启动子的甲基化状态与对象的未受感染组织中一种或多种基因启动子的甲基化状态进行比较。29.权利要求27的方法，其中测定一种或多种基因启动子的甲基化状态包括检测该一种或多种启动子的甲基化百分比。30.权利要求27的方法，其中，在给药步骤前，该一种或多种基因启动子是超甲基化的。31.权利要求27的方法，其中，在给药步骤后，该一种或多种基因启动子的甲基化状态发生变化。32.权利要求31的方法，其中甲基化状态的变化是该一种或多种启动子的甲基化百分比的降低。33.权利要求31的方法，其中如果没有达到期望的甲基化状态，那么该方法进一步包括重复给药有效量的组合物。34.权利要求33的方法，进一步包括测定一种或多种基因启动子的甲基化状态。35.权利要求27的方法，其中对象是不健康的。36.权利要求27的方法，其中对象患有癌症。37.权利要求35的方法，其中受感染的组织是肿瘤或癌且其中未受感染的组织不是肿瘤或癌。38.权利要求27的方法，其中组合物抑制一种或多种DNA甲基转移酶的表达。39.权利要求27的方法，其中组合物抑制一种或多种组蛋白脱乙酰酶的表达。40.权利要求27的方法，其中组合物抑制一种或多种脯氨酰羟化酶的表达。41.权利要求27的方法，其中给药包括腹腔注射。42.权利要求27的方法，其中给药包括口服给药。43.权利要求27的方法，其中给药包括静脉内给药。44.权利要求27的方法，其中该一种或多种基因启动子包括桥粒斑蛋白(DSP)基因启动子、c-Myc基因启动子、周期蛋白依赖性激酶抑制剂1C(CDKN1C)启动子、周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)启动子、周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B(CDKN2B)启动子、细胞色素P450家族1子族B多肽1(CYP1B1)启动子、肝癌缺失基因1(DLC1)启动子、E-钙黏蛋白(CDH1)启动子、脆性组氨酸三联体基因(FHIT)启动子、H-钙黏蛋白(CDH13)启动子、O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子、阿片样物质结合蛋白/细胞粘附分子样(OPCML)启动子、配对盒5(PAX5)启动子、带锌指结构的含PR结构域2基因(PRDM2)启动子、Ras联合(RalGDS/AF-6)域家族成员1(RASSF1)
\t启动子、腺瘤性结肠息肉病基因(APC)启动子、淀粉样βA4前体蛋白结合家族A成员1(APBA1)启动子、细胞粘附分子1(CADM1)启动子、趋化因子(C-X-C基序)配体12(CXCL12)启动子、亚甲基四氢叶酸还原酶(NAD(P)H)(MTHFR)启动子、mutL同系物1、非息肉病2型(MLH1)启动子、Ras相关(RalGDS/AF-6)结构域家族成员2(RASSF2)启动子、分泌型卷曲相关蛋白1(SFRP1)启动子、转录因子21(TCF21)启动子或血管内皮生长因子-A(VEGF-A)启动子。45.权利要求27的方法，其中该一种或多种基因启动子包括雌激素受体基因(ER)启动子、乳腺癌1基因(BRCA1)启动子、上皮钙黏蛋白基因(E-cad)启动子、TMS1基因启动子、胰岛素样生长因子结合蛋白7基因(IGFBP7)启动子、p16启动子、视黄酸受体基因(RARβ2)启动子或Ras相关(RalGDS/AF-6)结构域家族成员1基因(RASSF1A)启动子。46.权利要求35的方法，其中癌症是乳腺癌且该一种或多种基因启动子包括桥粒斑蛋白(DSP)...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒂莫西·达伦·尤班克，克莱·布拉登·马什，杜亚·达卡拉拉赫，
申请(专利权)人：俄亥俄州国家创新基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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