蛋白功能抑制剂DAPT在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了蛋白功能抑制剂DAPT在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途。通过上述技术方案，本发明专利技术能够有效地改善由生长激素过量分泌所引起的内分泌疾病。

Application of protein functional inhibitor DAPT in the preparation of drugs for treating endocrine diseases

The present invention provides the use of protein functional inhibitor DAPT in the preparation of drugs for the treatment of endocrine diseases. By the above technical scheme, the invention can effectively improve the endocrine diseases caused by excessive secretion of growth hormone.

【技术实现步骤摘要】
蛋白功能抑制剂DAPT在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途
本专利技术涉及生物化学和医药领域，具体地，涉及蛋白功能抑制剂DAPT在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途。
技术介绍
生长激素分泌过多，在骨骺闭合之前能引起巨人症，而在骨骺闭合之后会导致肢端肥大症。同一患者可兼有巨人-肢端肥大症。可抑制垂体分泌GH的下丘脑激素药物，有以下几类：多巴胺能激动剂：多巴胺能激动剂促进可正常人GH的分泌，但却抑制GH瘤分泌GH。约20％肢端肥大症患者的血GH及胰岛素样生长因子l(IGF-1)可降至正常，同时分泌GH及催乳素(PRL)的垂体瘤患者疗效最好。虽70％肢端肥大症患者长期用药后临床病情有所好转，但血GH水平降至10及5μg/L以下者仅有20-50％，生长激素腺瘤略有缩小者仅10-15％。生长抑素类似物：生长抑素(SS)是含l4个氨基酸的环状肽。目前已在国内外上市的SS类药物3种：(1)天然SS，其半衰期仅3分钟，对胰岛素的分泌也有强烈的抑制作用，停用后GH分泌有反弹，故不能作为慢性治疗药物。(2)八肽SS激动剂(瑞士sandoz公司研制的奥曲肽，Octreotide)。奥曲肽更多地与SSTR2结合，肢端肥大症患者对奥曲肽的反应决定于垂体GH瘤细胞上SSTR2的数目。有10-30％的患者的瘤细胞SSTR2的数目减少，对奥曲肽的反应低，疗效较差。(3)缓释的生长抑素激动剂-兰瑞肽，注射后93％患者血GH水平抑制至治疗前的52％，6个月后85％患者GH分泌降至正常。症状改善率分别为盗汗75％，头痛86％，手指和关节痛54％，脊柱痛50％。GH受体拮抗剂:如已上市的培维索孟是相对较新的一类药物，可与天然GH竞争性结合GH受体，直接阻断GH的作用，导致IGF-1的合成减少。此药在阻断GH的作用和降低血清IGF-1水平的作用上有效率高、起效快，缺点是GH不降低并有升高，部分患者肿瘤增大及肝酶增高，其临床长期使用的安全性尚未得到全面证实。由于现有的治疗手段存在上述缺陷，因此有必要开发能够影响生长激素分泌的方法和药品，从而为治疗和缓解由生长激素过量分泌所引起内分泌疾病提供有效途径。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供蛋白功能抑制剂DAPT在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途。本专利技术的第二个目的是提供蛋白功能抑制剂DAPT的功能片段、衍生物及其盐或溶剂化物在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途。其中，DAPT是指CAS登录号208255-80-5的化合物，中文名：(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯；分子式：C23H26F2N2O4；是一种γ-分泌酶(γ-secretase)抑制剂，能够间接抑制γ-分泌酶底物Notch的活性，进而影响细胞信号传导和细胞分化过程。其中，所述DAPT的衍生物为DAPT的卤代、磺化、硝化、羟化、烷氧化或酯化产物。DAPT衍生物可成盐或溶剂化物，其中所述的盐包括钠盐、钾盐等，所述的溶剂化物是指水合物、乙醇化物等。所述衍生物可以用于至少部分的抑制生长技术的分泌。本领域技术人员可以预见，DAPT的衍生物和功能化片段具备与DAPT相同的核心结构。因此，其功能片段、衍生物及其盐或溶剂化物在制备治疗内分泌疾病的药物中同样具备理想的应用效果。本专利技术中，所述内分泌疾病包括由生长激素过量分泌所引起的内分泌疾病，包括肢端肥大症和巨人症。除活性成分外，本专利技术所述的药物还包括药学上可接受的至少一种赋形剂。所述的赋形剂为本领域技术人员所理解，包括但并不局限于崩解剂、润滑剂、分散剂等，本领域技术人员可依据制剂的实际需求加以选择，本专利技术对此不作特别限定。本专利技术所述的药物，可经由常规方法制备成药学上各种常见剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、口服溶液、粉针或注射剂等。给药方式可选口服、舌下、静脉、皮下、透皮或局部给药等，以单位给药形式给予动物或人。本专利技术所述的药物合适的单位给药形式包括服剂型(例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、口服溶液或悬浮液)、舌下或口含给药剂型、静脉，皮下，透皮或肌内给药剂(例如注射液、粉针等)。此外，所述药物可以是普通制剂、缓释制剂、速释制剂及控释制剂。优选的，本专利技术所述的药物为口服剂型、静脉给药剂型或肌内给药剂型。本专利技术同时为含有DAPT、DAPT的功能片段、DAPT衍生物及其盐或溶剂化物的药物制剂提供理想的实施方式，具体而言，当制备片剂或胶囊形式的固体药物组合物时，在活性成分中可加入的赋形剂，包括稀释剂，如乳糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素等；黏合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素等；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、交联羧基甲基纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂，如二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸盐、玉米淀粉、滑石粉等，矫味剂，如甘露醇、阿斯巴甜、糖精钠和甜菊苷等，此外，还可加入表面活性剂，如十二烷基磺酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、蔗糖酯和泊洛沙姆等。当制备丸剂形式的药物组合物时，在活性成分中可加入的赋形剂，包括稀释剂与吸收剂，如乳糖、葡萄糖、糊精、淀粉、蔗糖、可可脂等；黏合剂，如阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、蜂蜜等；崩解剂，如甲基纤维素、乙基纤维素、干燥淀粉、琼脂粉、海藻酸盐等。口服溶液或悬浮液可加入的赋形，包括甜味剂，如糖精钠、蔗糖、甜蜜素、阿斯巴甜和甜菊苷等；助悬剂，如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、羟丙基甲基纤维素等；防腐剂，如尼泊金类、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等。颗粒剂可加入的赋形剂，包括填充剂、黏合剂、着色剂及矫味剂等。注射用制剂，如注射液、乳剂、冻干粉针剂等，可以使用本领域常用的各种稀释剂，如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、氧化异硬脂醇等，助溶剂，缓冲剂或pH调节剂等。另外，为了制备等渗注射液，可加入氯化钠、葡萄糖或甘油等。本专利技术所述的片剂可以是纯片剂，还可将片剂进一步制成包衣片，例如薄膜衣、糖衣等。通过制备聚合物基质或在膜包衣中使用特定的聚合物，可将片剂制成速释、缓释或控释剂型。胶囊剂可以是软胶囊或硬胶囊，不带膜或带膜，以便具有速释、缓释或控释性能。在本专利技术的药物组合物中，DAPT通常以剂量单位配制。每剂量单位含有5至10毫克DAPT，每日给予1次或多次。特定情况下也可以采用较高或较低剂量，每个患者的适用剂量由医生根据给药模式，该患者的年龄、体重和反应来最终决定。所述药物可以与已经可用的治疗手段(例如化学治疗、外科手术治疗或放疗)联用。除了在所概述的任意方法中使用药物以外，本专利技术的药物可用作其他疗法的添加剂。应该清楚本专利技术的治疗可以与任何其他已知的治疗方法联用。通过上述技术方案，DAPT能明显抑制GH3细胞的生长。在GH3细胞中应用不同剂量的DAPT，能够明显抑制GH3细胞的增殖。特别是在5-20ng/mL的处理剂量下，能够获得最佳的抑制增殖效果，减少生长激素的分泌。本专利技术的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。以下实施例中DAPT为GeneOperation(US)的商品化产品，货号为IN01001-0005MG。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
蛋白功能抑制剂DAPT在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.蛋白功能抑制剂DAPT在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途。2.蛋白功能抑制剂DAPT的功能片段、衍生物及其盐或溶剂化物在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述DAPT的衍生物为DAPT的卤代、磺化、硝化、羟化、烷氧化或酯化产物。4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述内分泌疾病为肢端肥大症和巨人症中的至少一种。5.根据权利要求1-4中任意一项所述的用途，其特征在于，所述药物以DAP...

【专利技术属性】
技术研发人员：高华，刘潜，张亚卓，
申请(专利权)人：北京市神经外科研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11