【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医药，具体涉及一种预防和/或治疗脑胶质瘤的联合用药组合产品以及联合制药用途，涉及两种免疫治疗药物联合使用，即pd-1抗体类抑制剂与免疫佐剂雷西莫特联合治疗脑胶质瘤。
技术介绍
1、替莫唑胺(tmz)作为治疗胶质瘤效果最佳的药物，在临床上常作为抗胶质瘤的一线化疗药被推广应用。它可以在体内自发较快地降解产生活性代谢物mtic，mtic在生理环境中能分解产生重氮甲烷，并使得脑胶质瘤细胞dna在鸟嘌呤的6位氧原子、7位氮原子位置发生甲基化损伤，从而起到抗胶质瘤的作用。但由于长期给患者使用单一的抗肿瘤药物，极易产生耐药性并最终导致疾病的进展和复发，这使得tmz的总体治疗效果不理想，患者预后差。
2、针对程序死亡受体1(pd-1)的免疫检查点抑制剂在多种类型的癌症均显示出良好的临床疗效，被认为是当今最有前景的肿瘤免疫疗法。目前，该类药物的研究进展迅速，包括纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)和替雷利珠单抗(tislelizumab)在内的多个pd-1抗体类药物已相继上市并取得巨大成功。然而抗pd-1的免疫治疗虽然在多种恶性肿瘤中发挥较好的治疗作用，但从目前的临床试验结果来看，仅有一小部分患者能从pd-1抗体类抑制剂的治疗中获益，难以在临床实践中推广应用。
3、雷西莫特(resiquimod，r848)是咪喹莫特的类似物，在体外和体内都具有免疫调节作用。
4、本申请通过联合使用pd-1抗体类抑制剂(特别是纳武单抗)及免疫佐剂雷西莫特，改善pd-1抗体类抑制剂的
技术实现思路
1、本申请提供了一种联合用药组合产品，其特征在于，其活性成分包括pd-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特。
2、本申请还提供了一种pd-1抗体类抑制剂联合免疫佐剂雷西莫特在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途。
3、本申请还提供了一种预防和/或治疗脑胶质瘤的联合用药方法，包括联合给药pd-1抗体抑制剂和免疫佐剂雷西莫特。
4、在一组实施方式中，pd-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
5、在一组实施方式中，pd-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。纳武单抗的单次用药剂量为3mg/kg。
6、在一组实施方式中，pd-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特分别制成独立的药物组合物，或pd-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特共同制成单一的药物组合物。
7、上述药物组合物优选包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
8、当pd-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元；二者可同时、并行、依次、相继、交替给药。
9、本申请还提供了一种pd-1抗体类抑制剂在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途，其中所述pd-1抗体类抑制剂待与免疫佐剂雷西莫特联合用药。
10、在一组实施方式中，所述药物为pd-1抗体类抑制剂制成的药物组合物。上述药物组合物优选包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
11、本申请还提供了一种免疫佐剂雷西莫特在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途，其中所述雷西莫特待与免疫佐剂雷西莫特联合用药。
12、在一组实施方式中，所述药物为免疫佐剂雷西莫特制成的药物组合物。上述药物组合物优选包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
13、在一组实施方式中，pd-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
14、在一组实施方式中，pd-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。纳武单抗的单次用药剂量为3mg/kg。
15、pd-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元；二者可同时、并行、依次、相继、交替给药。
16、本申请上述的联合用药组合产品，可进一步包含一种或多种其他治疗剂。本申请上述的制药用途、联合用药方法，可进一步与一种或多种其他治疗剂联合使用。
17、本申请上述的联合用药组合产品、制药用途、联合用药方法，优选用于经替莫唑胺治疗无效且免疫组化证实是三级淋巴结构阳性的脑胶质瘤。
18、本申请上述的联合用药组合产品、制药用途、联合用药方法，优选用于人脑胶质瘤。
19、本申请上述的联合用药组合产品、制药用途、联合用药方法，还可与放射疗法(例如放射治疗)、放射免疫疗法和/或手术相结合。
20、经过研究发现，本申请与现有技术相比，至少包括以下有益效果：
21、雷西莫特在体外和体内都具有免疫调节作用，作为toll样受体7和toll样受体8激动剂，能刺激免疫细胞产生大量的炎性细胞因子，在促进th1反应的同时抑制th2反应，发挥抗病毒、抗肿瘤及抗过敏性疾病等作用。此外，雷西莫特能显著提高树突状细胞及b淋巴细胞的抗肿瘤活性，并促进巨噬细胞的m1型极化，可以与pd-1抑制剂发挥较好的协同作用，在改善pd-1抑制剂对脑胶质瘤的治疗效果的同时降低副作用的发生率。同时又最大可能的避免了单一用药造成的肿瘤耐药及复发。
22、专利技术人已经通过体内实验验证了，pd-1抗体类抑制剂，尤其是纳武单抗与免疫佐剂雷西莫特联用，与单用pd-1抗体类抑制剂或雷西莫特相比，小鼠肿瘤生长明显受到抑制，生存期显著延长，体重稳定上升。以上实验结果说明pd-1抗体类抑制剂治疗与雷西莫特联合应用能够显著提高pd-1抗体类抑制剂治疗的效果，具有良好的临床转化前景。
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1.一种联合用药组合产品，其特征在于，其活性成分包括PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特。
2.根据权利要求1所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
3.根据权利要求1或2所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。
4.根据权利要求1-3任一所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物，或所述PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特共同制成单一的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元。
6.根据权利要求5所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西
7.一种PD-1抗体类抑制剂联合免疫佐剂雷西莫特在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。
10.根据权利要求7-9任一所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物，或所述PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特共同制成单一的药物组合物。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可同时、并行、依次、相继、交替给药。
13.一种PD-1抗体类抑制剂在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途，其中所述PD-1抗体类抑制剂待与免疫佐剂雷西莫特联合用药。
14.一种免疫佐剂雷西莫特在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途，其中所述雷西莫特待与PD-1抗体类抑制剂联合用药。
15.根据权利要求13或14所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
16.根据权利要求13-15任一所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。
17.根据权利要求13-16任一所述的用途，所述PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特二者可同时、并行、依次、相继、交替给药。
...【技术特征摘要】
1.一种联合用药组合产品，其特征在于，其活性成分包括pd-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特。
2.根据权利要求1所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述pd-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
3.根据权利要求1或2所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述pd-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。
4.根据权利要求1-3任一所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述pd-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物，或所述pd-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特共同制成单一的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述pd-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元。
6.根据权利要求5所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述pd-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可同时、并行、依次、相继、交替给药。
7.一种pd-1抗体类抑制剂联合免疫佐剂雷西莫特在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述pd-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述pd-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡慧敏，黄若愚，王晨，陶锐，
申请(专利权)人：北京市神经外科研究所，
类型：发明
国别省市：
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