一种尼罗替尼口服纳米制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种尼罗替尼口服纳米制剂，包括活性成分尼罗替尼、主要辅料、附加辅料和稳定剂；其中尼罗替尼的质量含量为30％‑55％，主要辅料的质量含量为20％‑40％，附加辅料的质量含量为2％‑10％，稳定剂的质量含量为2％‑20％，所述尼罗替尼纳米制剂的粒径小于1μm。本发明专利技术还公开了尼罗替尼口服纳米制剂的制备方法。本发明专利技术通过制备尼罗替尼口服纳米制剂，解决了该药物在水中溶解度低，在人体内生物利用度不高等问题，有利于提高尼罗替尼的溶解性和渗透性，最终提高达到提高其生物利用度的目的，使得药物的溶出性能大幅度提升，15min的药物溶出度达93％‑97％。

【技术实现步骤摘要】
一种尼罗替尼口服纳米制剂及其制备方法
本专利技术属于医药制剂领域，尤其是涉及一种尼罗替尼口服纳米制剂及其制备方法。
技术介绍
尼罗替尼(Nilotinib)，化学名为4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国FDA批准上市，商品名Tasigna，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。其相对分子质量为529.5，结构式如下：尼罗替尼已被用于临床，它是一类高亲和力多靶向的药物，疗效比第一代酪氨酸激酶抑制剂有非常大的提高，作用也更加迅速，且对伊马替尼耐受的CML患者具有明显的治疗效果。尼罗替尼具有高选择性、副作用少等优点，因此被批准上市用于临床治疗，在治疗中显现出其较传统抗肿瘤药物的优越性，克服了传统药物治疗过程中选择性差、不良反应强等缺点，临床治疗效果显著。尼罗替尼属BCSⅣ类，为低溶解性、低渗透性药物。而药物的吸收速率很大程度上取决于溶出速率，因此其低溶解性，限制了药物从剂型中释放到溶液中；同时尼罗替尼的低渗透性，使得药物在溶解后透过胃肠道的吸收速率慢，最终导致该药物制剂的生物利用度较低。因此，提高尼罗替尼的溶解性和渗透性是提高其生物利用度的关键。通过减小药物颗粒粒径，增大其比表面积，可以促进药物的溶解；并且细胞对微粒的摄取效率与微粒的大小有很大关系，若将药物颗粒粒径减小至纳米级，药物跨细胞膜转运穿过上皮细胞和血管内皮的障碍将更为容易。因此，将尼罗替尼纳米化，提高其溶解性和渗透能力对提高药物生物利用度有着重大的意义。瑞士诺华制药公司研发的尼罗替尼2007年上市以来，其销售额不断上涨；2014年该药物全球的销售额为15亿美元，相比2013年增长了21％，其销售额增长快，预测有着良好的前景。然而目前，国内对于提高尼罗替尼溶出度和生物利用度的研究报道较少。公开号为CN104306350A的中国专利技术专利申请文件中，公开了包含尼罗替尼或其盐的药物组合物，该专利技术通过湿法制粒制备药物组合物。其缺陷在于：湿法制粒过程中制粒液架桥产生的结合力会影响药物的成长和粒度分布等，所导致固体桥产生的结合力直接影响颗粒的强度及其溶解度等性质，从而影响药物的溶出。公开号为CN104274837A的中国专利技术专利申请文件中，公开了一种尼洛替尼口服制剂，该专利技术通过环糊精包合技术，有效的提高了制剂中尼洛替尼的溶出度。其缺陷在于：所用的环糊精具有一定的生理毒性，并且该方法存在制备过程复杂、生产成本较高的问题。因此，针对现有的不足，需要提供一种新的尼罗替尼制剂及制备方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题是提供一种尼罗替尼口服纳米制剂；本专利技术通过制备尼罗替尼口服纳米制剂，解决了该药物在水中溶解度低，在人体内生物利用度不高等问题，有利于提高尼罗替尼的溶解性和渗透性，最终提高达到提高其生物利用度的目的，使得药物的溶出性能大幅度提升，15min的药物溶出度达93％-97％。本专利技术要解决的第二个技术问题是提供上述尼罗替尼口服纳米制剂的制备方法。为解决上述第一个技术问题，专利技术采用如下的技术方案：一种尼罗替尼口服纳米制剂，包括活性成分尼罗替尼、主要辅料、附加辅料和稳定剂；其中尼罗替尼的质量含量为30％-55％，主要辅料的质量含量为20％-40％，附加辅料的质量含量为2％-10％，稳定剂的质量含量为2％-20％，其中尼罗替尼的粒径小于1μm。作为技术方案的进一步改进，所述主要辅料包括壳聚糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)中的一种或几种。作为技术方案的进一步改进，所述附加辅料包括二氧化硅、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。作为技术方案的进一步改进，所述稳定剂包括表面活性剂和聚合物；其中，所述表面活性剂包括烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、泊洛沙姆中的一种或几种；所述聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、TPGS(天然水溶性VE)中一种或几种。为解决上述第二个技术问题，本专利技术上述尼罗替尼口服纳米制剂的制备方法，具体步骤如下：S1、制备尼罗替尼溶液：将尼罗替尼溶解于有机溶剂中，配制成尼罗替尼溶液；S2、制备尼罗替尼的反溶剂：将稳定剂溶于反溶剂中，得到含有稳定剂的反溶剂；S3、制备溶剂-反溶剂药物浆料：将步骤S1中的尼罗替尼溶液加入到步骤S2得到的含有稳定剂的反溶剂中快速混合，得到尼罗替尼药物浆料；S4、制备尼罗替尼纳米粉体：将步骤S3所得尼罗替尼药物浆料进行干燥，制得尼罗替尼纳米粉体；S5、制备尼罗替尼口服纳米制剂：将步骤S4所得粉体与主要辅料和附加辅料混合均匀，制得尼罗替尼口服纳米制剂。作为技术方案的进一步改进，步骤S1中，所述尼罗替尼溶液的浓度为5-40mg/mL。药物溶液的浓度过低，纳米药物大批量生产较为困难，而浓度过高时，所得药物浆料中纳米药物颗粒的碰撞加剧，药物颗粒团聚严重。更优选地，所述尼罗替尼溶液的浓度为10-30mg/mL。优选地，步骤S1中，配制尼罗替尼溶液中的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、环己酮中的一种或几种。溶剂应选择能够大量溶解尼罗替尼并且沸点较低的溶剂，这样有利于后续的干燥过程。更优选地，所述的溶剂选自丙酮、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。作为技术方案的进一步改进，步骤S2中，所述稳定剂包括表面活性剂和聚合物，所述表面活性剂使用量占尼罗替尼含量的0.5-5wt％，所述聚合物使用量占尼罗替尼含量的5-50wt％；同时稳定剂的总量在最终产品中需要符合2-20wt％量的要求。作为技术方案的进一步改进，步骤S2中，所述反溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种；优选地，步骤S2中，可将能够溶于反溶剂的主要辅料加入到反溶剂中。也就是说，主要辅料根据其溶解性可在步骤S2中加入，也可以在步骤S5中加入。优选地，步骤S3中，所述尼罗替尼溶液与反溶剂的体积比为1/10-1/40。由于尼罗替尼药物溶液浓度较低，为了提高药物浆料中的固含量，缩减干燥时间，因此，更优选地，所述尼罗替尼溶液与所述反溶剂混合的体积比为1/10-1/25。优选地，步骤S3中，所述快速混合包括磁力搅拌、机械搅拌或微通道混合；如果使用磁力搅拌或机械搅拌，则混合搅拌时间2-40min；由于混合后为快速成核过程，为了防止药物颗粒成核后继续生长或交联团聚，可缩短混合时间，优选地，混合搅拌时间为2-30min；如果使用微通道混合，则尼罗替尼溶液进料速率为0.5-5mL/min。优选地，步骤S3中，尼罗替尼溶液与反溶剂混合的温度为0-45℃。作为技术方案的进一步改进，步骤4中，所述干燥为冷冻干燥或喷雾干燥。本专利技术反溶剂重结晶过程中的条件的配合，如溶剂-反溶剂体积比、结晶温度、药物浓度和稳定剂种类及量来制备尼罗替尼纳米药物，从而达到改善药物溶解性和渗透性的目的，使得药物的溶出性能大幅度提升。本专利技术所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种尼罗替尼口服纳米制剂，其特征在于：包括活性成分尼罗替尼、主要辅料、附加辅料和稳定剂；其中尼罗替尼的质量含量为30％‑55％，主要辅料的质量含量为20％‑40％，附加辅料的质量含量为2％‑10％，稳定剂的质量含量为2％‑20％，所述尼罗替尼纳米制剂中尼罗替尼纳米颗粒的粒径小于1μm。

【技术特征摘要】
1.一种尼罗替尼口服纳米制剂，其特征在于：包括活性成分尼罗替尼、主要辅料、附加辅料和稳定剂；其中尼罗替尼的质量含量为30％-55％，主要辅料的质量含量为20％-40％，附加辅料的质量含量为2％-10％，稳定剂的质量含量为2％-20％，所述尼罗替尼纳米制剂中尼罗替尼纳米颗粒的粒径小于1μm。2.根据权利要求1所述尼罗替尼口服纳米制剂，其特征在于：所述主要辅料包括壳聚糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。3.根据权利要求1所述尼罗替尼口服纳米制剂，其特征在于：所述附加辅料包括二氧化硅、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。4.根据权利要求1所述尼罗替尼口服纳米制剂，其特征在于：所述稳定剂包括表面活性剂和聚合物；其中，所述表面活性剂包括烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、泊洛沙姆中的一种或几种；所述聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、TPGS中一种或几种。5.如权利要求1-4所述的尼罗替尼口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括如下具体步骤：S1、将尼罗替尼溶解于有机溶剂中，配制成尼罗替尼溶液；S2、将稳定剂溶于反溶剂中，得到含有稳定剂的反溶剂；S3、将步骤S1中的尼罗替尼溶液加入到步骤S2得到的含有稳定剂的反溶剂中快速混合，得到尼罗替尼药物浆料；S4、将步骤S3所得尼罗替尼药物浆料进行干燥，制得尼罗替尼纳米粉体；S5、将步骤S4所得尼罗替尼纳米粉体与主要辅料和附加辅料混合均匀，制得...

【专利技术属性】
技术研发人员：乐园，陈鹏，陈丽娜，戴田晨，林谡轩，沈煜栋，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11