CGRP拮抗剂肽制造技术

本公开内容涉及式(I)的化合物或其药用盐：其中m，p，A，Ar

CGRP antagonist peptide

The present disclosure relates to compounds of formula (I) or their medicinal salts, wherein m, P, A, Ar

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CGRP拮抗剂肽
本公开内容涉及CGRP拮抗剂肽以及相关的组合物和方法。背景偏头痛(migraine)是一种使人虚弱的病症，特征在于经常的严重抽动性头痛的反复发作，典型地伴有恶心和对光和声音的敏感性。偏头痛往往在称为先兆(aura)的病灶性神经学症状之后。目前治疗偏头痛的护理标准是使用曲普坦(triptan)类药物。然而，大约30％的患者没有由曲普坦类得到缓解。另外，曲普坦类在对于心血管病(例如，糖尿病、肥胖和高胆固醇血症(hypercholesterolemia))有高风险的偏头痛患者中禁忌使用。因此，仍然需要治疗偏头痛的新治疗范例。降钙素基因相关肽(calcitoningenerelatedpeptide，CGRP)是一个37个氨基酸的肽，其由降钙素基因的交替剪接得到。CGRP参与多种生理学和病理生理病症。发现截短的肽(例如，CGRP(8-37)或CGRP(27-37))能够在CGRP受体处作为拮抗剂。这些肽用作研究工具，但是此类肽没有在临床试验中继续研究。聚焦于非肽小分子的药物发现的努力得到一些继续临床开发的化合物，诸如奥塞吉泮(olcegepant)和telcagepant。尽管在治疗偏头痛中有明显的效果，但是，主要由于考虑到肝脏毒性，这些项目都被停止了。最近以来，针对偏头痛的靶向CGRP途径的药物开发尝试已经重新聚焦在针对CGRP或其受体的单克隆抗体上。CGRP受体是与RAMP1(受体活性调节肽1)复合的七次跨膜CLR(降钙素样受体)。除了CGRP受体，CGRP还以较高的浓度激活肾上腺髓质素(AM)受体AM1和AM2(分别为CLR+RAMP2和CLR+RAMP3)。认为AM受体对下述各项具有作用：繁殖；心血管和肾功能；炎症和其他病症。对AM受体具有减少的活性的选择性CGRP-R拮抗剂将减少由于AM信号传导的破坏导致的不利事件的风险。概述在一方面，本公开内容描述式(I)的化合物或其盐：其中m是0，1，2，3，4，或5；p是0，1，2，或3；A是碳-碳单键或双键；Ar1是芳基或5-或6-元杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，硝基，C1-C4烷基，C1-C4羟基烷基，ORa，或N(RaRa’)，其中每个Ra独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Ra’独立地为H或C1-C4烷基；Ar2是芳基或5-或6-元杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，氰基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4氨基烷基，C1-C4羟基烷基，ORb，N(RbRb’)，C(O)-N(RbRb’)，或NH-C(O)-N(RbRb’)，其中每个Rb独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Rb’独立地为H或C1-C4烷基；Ar3是芳基或5-或6-元杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，C1-C4烷基，C1-C4羟基烷基，ORc，或N(RcRc’)，其中每个Rc独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Rc’独立地为H或C1-C4烷基；每个R1独立地为C1-C4烷基，C1-C4氨基烷基，C1-C4羟基烷基，ORd，或C(O)-N(RdRd’)，其中每个Rd独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Rd’独立地为H或C1-C4烷基；R2是-(CH2)n-R，其中n为0，1，2，或3，并且R是取代的或未取代的胍基，氨酰基，C1-C4烷基氨酰基，ORe，N(ReRe’)，NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(ReRe’)，NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-N(ReRe’)，或任选地用C1-C4烷基或N(ReRe’)取代的5-元杂环烷基，其中每个Re独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Re’独立地为H或C1-C4烷基；并且每个R3独立地为卤素，C1-C4烷基，或ORf，其中每个Rf独立地为H或C1-C4烷基；条件是，当n为0时，R不是氨基或胍基，并且条件是，当与Ar1C(O)连接的氨基酸残基是L-Val时，Ar1不是未取代的苯基。在另一方面，本公开内容描述药物组合物，其包含本文所述的式(I)的化合物和药用载体的。在另一方面，本公开内容描述治疗偏头痛的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的本文所述的药物组合物。通过描述和权利要求书，其他特征、目标和优点将变得清楚。详述本公开内容通常涉及CGRP拮抗剂肽及其用于治疗偏头痛的应用。具体地，本公开内容是基于下述出乎意料的发现：某些肽是CGRP拮抗剂，其表现出针对CGRP受体的提高的功效，并且可以有效地用于治疗偏头痛。在某些实施方案中，CGRP拮抗剂肽对CGRP受体较之AM2受体更有选择性。在某些实施方案中，所述CGRP拮抗剂肽具有提高的溶解性。在某些实施方案中，所述CGRP拮抗剂肽具有改善的生物利用度。在一些实施方案中，本文所述的CGRP拮抗剂肽是式(I)的那些或其药用盐：在式(I)中，m为0，1，2，3，4，或5；p为0，1，2，或3；A是碳-碳单键或双键；Ar1是芳基或5-或6-元杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素(例如，F，Cl，Br，或I)，硝基，C1-C4烷基，C1-C4羟基烷基(例如，CH2OH)，ORa，或N(RaRa’)，其中每个Ra独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Ra’独立地为H或C1-C4烷基；Ar2是芳基或5-或6-元杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，氰基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4氨基烷基(例如，CH2NH2)，C1-C4羟基烷基，ORb，N(RbRb’)，C(O)-N(RbRb’)，或NH-C(O)-N(RbRb’)，其中每个Rb独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Rb’独立地为H或C1-C4烷基；Ar3是芳基或5-或6-元杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，C1-C4烷基，C1-C4羟基烷基，ORc，或N(RcRc’)，其中每个Rc独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Rc’独立地为H或C1-C4烷基；每个R1独立地为C1-C4烷基，C1-C4氨基烷基，C1-C4羟基烷基，ORd，或C(O)-N(RdRd’)，其中每个Rd独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Rd’独立地为H或C1-C4烷基；R2是-(CH2)n-R，其中n是0，1，2，或3，并且R是取代的或未取代的胍基，氨酰基(即，C(O)NH2)，C1-C4烷基氨酰基(例如，C(O)NHCH3)，ORe，N(ReRe’)，NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(ReRe’)，NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-N(ReRe’)，或任选地用C1-C4烷基或N(ReRe’)取代的5-元杂环烷基，其中每个Re独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Re’独立地为H或C1-C4烷基；并且每个R3独立地为卤素，C1-C4烷基，或ORf，其中每个Rf独立地为H或C1-C4烷基；条件是，当n为0时，R不是氨基或胍基，并且，当与Ar1C(O)连接的氨基酸残基是L-Val时，Ar1不是未取代的苯基。术语“烷基”是指饱和的、线性的或分支的烃结构部分，诸如-CH3或-CH(CH3)2。术语“环烷基”是指饱和的、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.06 US 62/100,3711.式(I)的化合物或其药用盐：其中m是0，1，2，3，4，或5；p是0，1，2，或3；A是碳-碳单键或双键；Ar1是芳基或5-或6-元杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，硝基，C1-C4烷基，C1-C4羟基烷基，ORa，或N(RaRa’)，其中每个Ra独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Ra’独立地为H或C1-C4烷基；Ar2是芳基或5-或6-元杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，氰基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4氨基烷基，C1-C4羟基烷基，ORb，N(RbRb’)，C(O)-N(RbRb’)，或NH-C(O)-N(RbRb’)，其中每个Rb独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Rb’独立地为H或C1-C4烷基；Ar3是芳基或5-或6-元杂芳基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，C1-C4烷基，C1-C4羟基烷基，ORc，或N(RcRc’)，其中每个Rc独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Rc’独立地为H或C1-C4烷基；每个R1独立地为C1-C4烷基，C1-C4氨基烷基，C1-C4羟基烷基，ORd，或C(O)-N(RdRd’)，其中每个Rd独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Rd’独立地为H或C1-C4烷基；R2是-(CH2)n-R，其中n为0，1，2，或3，并且R是取代的或未取代的胍基，氨酰基，C1-C4烷基氨酰基，ORe，N(ReRe’)，NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(ReRe’)，NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-N(ReRe’)，或任选地用C1-C4烷基或N(ReRe’)取代的5-元杂环烷基，其中每个Re独立地为H或C1-C4烷基，并且每个Re’独立地为H或C1-C4烷基；并且每个R3独立地为卤素，C1-C4烷基，或ORf，其中每个Rf独立地为H或C1-C4烷基；条件是，当n为0时，R不是氨基或胍基，并且，当与Ar1C(O)连接的氨基酸残基是L-Val时，Ar1不是未取代的苯基。2.权利要求1的化合物，其中Ar1是苯基，吡啶基，唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，吡咯基，或三唑基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是F，Cl，NO2，CH3，CH2OH，或NH2。3.权利要求1的化合物，其中Ar2是苯基或吡啶基，其分别任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地是CH2NH2，C(O)NH2，OH，CN，CH2OH，NH2，或NH-C(O)-NH2。4.权利要求1的化合物，其中Ar3是吡啶基。5.权利要求1的化合物，其中m为1。6.权利要求5的化合物，其中R1是OH，C(O)NH2，或CH2NH2。7.权利要求1的化合物，其中n为0，1，或2。8.权利要求1的化合物，其中R是N(ReRe’)，NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(ReRe’)，NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-N(ReRe’)，任选地用NH2取代的三唑基，或任选地用CN或CH3取代的胍基，其中每个Re独立地为H或C1-C3烷基，并且每个Re’独立地为H或C1-C3烷基。9.权利要求1的化合物，其中R是NH2，N(CH3)2，N(CH2CH3)2，NH(CH(CH3)2)，NH-C(O)-CH(NH2)-(CH2)4-N(CH3)2，NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH2，NH-C(O)-CH2-(OCH2CH2)2-NH(CH(CH3)2)，3-氨基-1，2，4-三唑-5-基，或任选地用CN或CH3取代的胍基。10.权利要求1的化合物，其中p为0。11.权利要求1的化合物，其中所述化合物是唑-2-羰基-D-Val-Phe(2-Cbm)-c(Cys-Orn(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2。12.权利要求1的化合物，其中所述化合物是吡啶甲酰基-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(Et2)-Asp-Val-Gly-Pro-Phe-Cys)-3Pal-NH2；吡啶甲酰基-D-Val-Tyr-c(Cys-Dab(iPr)-Asp-Val-Gly-Pro...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡齐米日·维希涅夫斯基，姜广成，阿德科山德·K·拉比诺维奇，哈维尔·J·苏尔拉斯迪亚斯，
申请(专利权)人：辉凌公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL