一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了制备式(I)化合物的方法、制备式(I)化合物的中间体式(II)化合物、式(III)化合物及其制备方法。式(I)化合物为小分子间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase，ALK)抑制剂，已经证明能够抑制非小细胞肺癌等相关疾病。

A preparation method of anaplastic lymphoma kinase inhibitors

The invention discloses a method for preparing a (I) compound, an intermediate compound (II) compound, a compound of formula (I), a formula (III) compound, and a process for preparing the same. Type (I) compound is a small molecule of anaplastic lymphoma kinase (Anaplastic Lymphoma kinase, ALK) inhibitor, has been shown to inhibit non-small cell lung cancer and related diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制备方法
本专利技术公开了一种间变性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphomaKinase，ALK)抑制剂的制备方法。本专利技术还涉及制备这种抑制剂所需的中间体及所需中间体的合成方法。
技术介绍
式(I)化合物是一种小分子间变性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphomaKinase，ALK)抑制剂。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素样生长因子受体酪氨酸激酶家族的一员，其表达和脑组织的发育有密切关系，它的异常激活和非小细胞肺癌、神经母细胞瘤的发生发展有非常密切的关系。ALK的异常激活的机理包括点突变导致的功能增强(gainoffunction)、ALK基因重派、ALK融合基因的形成和癌性融合蛋白的生成。ALK在间变性未分化大细胞淋巴瘤ALCL中常以融合蛋白质的形式出现，该融合蛋白质包含ALK的胞内结构域，是公认的肿瘤的成因之一。在非小细胞肺癌中主要以EML4-ALK融合蛋白质的形式存在，在中国异常的EML4-ALK表达在非小细胞肺癌的病例占8-10％。正因为ALK与非小细胞肺癌和淋巴细胞瘤发生发展有密切的关系，ALK抑制剂已经成为非小细胞肺癌和淋巴瘤治疗药物的研究重点之一。式(I)类化合物的合成最早公开于文献WO2012092880A1中，但是在该文献中的合成方法存在合成路线长、反应收率低、反应操作复杂等缺点，且很多中间体化合物需要通过柱层析进行分离，不适合工业化生产。因此，需要开发一种适合工业化生产的式(I)化合物的制备方法。定义除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。其中部分定义如下：“Boc”为叔丁氧羰基；“PMB”为4-甲氧基苄基；“Cbz”为苄氧羰基；“Bn”为苄基；“Pd2dba3”为三(二亚苄基丙酮)二钯；“Pd(PPh3)4”为四三苯基膦钯；“TFA”为三氟乙酸；“DIEA”为二异丙基乙胺；“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺；“DMA”为N，N-二甲基乙酰胺；“Boc2O”为Boc酸酐或二碳酸二叔丁酯；“PMBCl”为4-甲氧基氯苄；“PMBBr”为4-甲氧基溴苄；“CbzCl”为氯甲酸苄酯；“BnCl”为苄氯；“BnBr”为溴氯；
技术实现思路
本专利技术公布了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)用常用氨基保护基将化合物(II)结构中的氨基保护，得到中间体(1)：其中，X为Cl或Br；PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。(b)中间体(1)与化合物(III)或其盐在适当酸或碱条件下进行反应，得到中间体(2)：其中，X为Cl或Br；PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。(c)中间体(2)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(3)：其中，X为Cl或Br；PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。(d)将中间体(3)进行脱保护，得到目标产物化合物(I)：其中，PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。在本专利技术的一些实施方案中，X为氯；在本专利技术的一些实施方案中，PG为苄基或4-甲氧基苄基；优选地，PG为4-甲氧基苄基；在本专利技术的一些实施方案中，步骤(b)中所述的酸性条件为盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸或其混合物，优选为三氟乙酸。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(b)中反应溶剂为高沸点质子溶剂，选自叔丁醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，优选为三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，更优选为三氟乙醇和乙二醇单甲醚的混合溶剂。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(b)中反应温度为50～150℃，优选为100～120℃，更优选为105～115℃。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(c)中所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)；所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选为碳酸铯。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(d)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱保护所用的条件为钯催化加氢脱保护或用三氟乙酸脱保护，优选为用三氟乙酸做溶剂进行脱保护；反应温度为20～100℃，优选为40～100℃，更优选为80～100℃。本专利技术公布了一种合成式(I)化合物的中间体，式II化合物，结构式如下：其中，X选自Cl或Br，优选为Cl。本专利技术公布了式II化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：步骤(1)化合物II-1与II-2进行关环反应生成中间体II-3，其中，Y选自Cl或Br。步骤(2)中间体II-3还原生成中间体II-4，步骤(3)化合物II-4与氯代试剂或溴代试剂反应生成中间体II，其中，X选自Cl或Br，优选为Cl。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)中，关环所用的试剂为氯乙醛或溴乙醛水溶液，优选为氯乙醛水溶液。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(2)中还原反应所用的还原剂为金属催化加氢还原或硅烷还原；优选地，步骤(2)中还原剂为硅烷还原剂，选自三乙基硅烷、三正丙基硅烷和三异丙基硅烷；更优选的，步骤(2)中还原剂为三乙基硅烷。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(2)中反应溶剂为三氟乙酸或三氯乙酸，优选为三氟乙酸。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(3)中氯代试剂或溴代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、三溴化磷或三溴氧磷，优选为三氯氧磷或三氯化磷。本专利技术公布了一种合成式(I)化合物的中间体，式III化合物，结构式如下：本专利技术公布了式III化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：步骤(i)化合物III-1与化合物III-2反应生成中间体III-3，其中，PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基。步骤(ii)中间体III-3脱保护生成中间体III-4，其中，PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基。步骤(iii)中间体III-4与化合物III-5反应，生成中间体III-6。步骤(iv)中间体III-6还原，生成中间体III。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(i)中，所用的还原试剂为醋酸硼氢化钠、醋酸硼氢化钾、氰基硼氢化钠或氰基硼氢化钾，优选为为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾，更优选为醋酸硼氢化钠。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(ii)中，当所用的还原剂为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾时，所用的溶剂为醋酸。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(ii)中，脱保护的条件和PG有关：当PG为叔丁氧羰基(Boc)时，用HCl或三氟乙酸(TFA)脱保护；当PG为4-甲氧基苄基(PMB)时，用三氟乙酸(TFA)或金属催化加氢脱保护；当PG为苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基时，用金属催化加氢脱保护。在本专利技术的一些实施方案中，PG为叔丁氧羰基(Boc)，步骤(ii)中用HCl或三氟乙酸(TFA)脱保护。在本专利技术的一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(I)化合物的方法，

【技术特征摘要】
1.制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)用常用氨基保护基将化合物(II)结构中的氨基保护，得到中间体(1)：其中，X为Cl或Br；PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。(b)中间体(1)与化合物(III)或其盐在适当酸或碱条件下进行反应，得到中间体(2)：X为Cl或Br；PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。(c)中间体(2)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应，得到中间体(3)：X为Cl或Br；PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。(d)将中间体(3)进行脱保护，得到目标产物化合物(I)：PG为氨基的常用保护基，选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。2.权利要求1所述方法，其中，PG为苄基或4-甲氧基苄基；步骤(b)中，所述的酸性条件为盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸或其混合物，反应溶剂选自叔丁醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，反应温度为50～150℃。3.权利要求1所述方法，其中，X为氯；PG为4-甲氧基苄基；步骤(b)中，所述的酸性条件为三氟乙酸，反应溶剂选自三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂，反应温度为105～115℃。4.权利要求1-3任一项所述方法，其中，步骤(c)中所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯，所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。5.权利要求1-3任一项所述方法，其中，步骤(c)中所述的钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)，所用碱为碳酸铯。6.权利要求1-5任一项所述方法，其中，步骤(d)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱保护所用的条件为金属催化加氢脱保护或用三氟乙酸脱保护，反应温度为20～100℃。7.权利要求1-5任一项所述方法，其中，步骤(d)中，当PG为4-甲氧基苄基时，脱保护所用的条件为用三氟乙酸脱保护，反应温度为80～100℃。8.一种合成式(I)化合物的中间体，式II化合物其中，X选自Cl或Br。9.式II化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：步骤(1)化合物II-1与II-2进行关环反应生成中间体II-3，其中，Y选自Cl或Br。步骤(2)中间体II-3还原生成中间体II-4，步骤(3)化合物II-4与氯代试剂或溴代试剂反应生成中间体II，其中，X选自Cl或Br。10.权利要求9所述方法，其中，步骤(1)中关环所用的试剂为氯乙醛或溴乙醛水溶液；步骤(2)中还原反应所用的还原剂为金属催化加氢还原或硅烷还原...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨利民，张传玉，韩军儒，孙德广，冀冲，张晓军，韩永信，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11