作为BLK、FLT3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及作为多靶点抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用。具体而言，本发明专利技术涉及下式Ⅰ所示的化合物、含有下式Ⅰ化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗BLK、FLT3介导的疾病或抑制BLK、FLT3用的药物中的用途。

Dihydropteridinone derivatives as BLK inhibitors, FLT3 and its application

The invention relates to a dihydropteridinone derivative multikinase inhibitor and its application. Specifically, the present invention relates to pharmaceutical compositions, compounds of formula I containing compounds of formula I and the compound in preparation for treating BLK, FLT3 mediated inhibition of BLK, disease or use drug FLT3 in.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到蝶啶酮类化合物的合成及其在药物化学及药物治疗学领域的应用，具体地说，涉及到不同取代基的蝶啶酮类化合物在制备肿瘤、免疫性疾病的药物中的应用。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白特定氨基酸残基上的蛋白，在细胞内信号转导通路中占有非常重要的地位，并且调节着细胞生长、分化、死亡等一系列生理过程。已有资料表明，超过50%的原癌基因及其产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞生命周期的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的转移、化疗抗性等密切相关。B淋巴细胞酪氨酸激酶（Blymphocytetyrosinekinase，BLK）属于非受体型酪氨酸激酶，与c-Src、Fyn、Lck、c-Yes、Fgr、Hck、Lyn等同归入Src家族。BLK主要表达于B淋巴细胞系中，在除浆细胞期之外的B淋巴细胞发育全过程中都有BLK的表达。BLK与B淋巴细胞受体（BCR）信号转导下游有关（MolecularBiologyReports，2011，38，4445-4453），并对前B淋巴细胞受体的相关功能有影响（JournalofExperimentalMedicine，2003，198，1863-1873），因此，BLK影响B淋巴细胞的分化和增值。在鼠B细胞系、T细胞系中表达组成性激活的BLK将分别导致B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤的发生（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences，1998，95，7351-7356）。更重要的是，人类皮肤T细胞淋巴瘤（CutaneousT-celllymphomas，CTCL）中存在BLK的异位表达（Blood，2009，113，5896-5904），预示着BLK可作为潜在的抗肿瘤药物靶标。此外，BLK基因多态性与系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）等自身免疫性疾病的发病密切相关(TheNewEnglandJournalofMedicine，2008，358，900-909)，诱导B细胞的凋亡可有效治疗上述疾病(NatReviewsImmunology，2006，6，394-403)。FMS样酪氨酸激酶3（FMS-liketyrosinekinase3，FLT3）属于III型受体酪氨酸激酶家族，FLT3在造血细胞的增殖、分化及凋亡过程中起着重要作用（Oncogene，1993，8，815-822）。FLT3与FLT3配体结合之后，激活多个下游信号通路，包括STAT5、Ras/MAPK及PI3K/AKT通路。在大约三分之一的急性髓细胞白血病（acutemyeloidleukemia，AML）患者中存在FLT3突变（Blood，2002，100，1532-1542），包括近膜结构域14和（或）15号外显子的内部串联重复序列（FLT3-ITD）突变、酪氨酸激酶结构域的激活环中氨基酸的缺失或插入（FLT3-TKD）突变。此外，在急性白血病病例中存在FLT3高表达现象(Blood，2004，103，1901)，FLT3的过表达、FLT3-ITD突变及FLT3-TKD突变均会导致AML患者预后不良。因此，FLT3成为AML治疗的重要靶标。到目前为止，尚无FLT3抑制剂被批准用于临床使用，众多处于临床试验阶段的FLT3抑制剂的临床效果仍不够理想。因此，提高小分子激酶抑制剂临床有效率正成为当前抗肿瘤靶向药物研发的热点，最有前景的策略即为，开发同时靶向多个与疾病（肿瘤）发生相关的激酶的多靶点抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供的蝶啶酮类化合物，具有很高的抑制B淋巴细胞激酶、FMS样酪氨酸激酶3活性，可用于治疗肿瘤、免疫性疾病药物的开发。本专利技术所述蝶啶酮类化合物具有通式I所示结构：式中，A和B为带各种取代基的苯环或五元或六元杂环；C选自如下所示的任一基团：其中，X选自O、S和Se；R1为氢、卤素原子、C1-C6烷氧基（例如甲氧基、乙氧基等）、任选取代的C1-C6烷基（例如卤素取代的烷基）、任选取代的芳基（例如卤素取代的芳基）或任选取代的芳烷基（例如芳基甲基）；R2各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基；R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；Ra和Rb各自独立选自烷基和链烯基；和m和n各自为0、1、2、3或4。在一实施例中，C为下式基团：在一实施例中，R1选自H和烷基。在一实施例中，A和B都为任选取代的苯基。在一实施例中，R2独立选自H、烷氧基、吗啉基、卤素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基（NH2C(O)-），其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。在一实施例中，R2独立选自4-N-甲基哌嗪基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-吡咯基、N-吡咯烷基、N，N-乙基氨基、N，N-甲基甲胺基和4-吡啶基。在一实施例中，R3独立选自选自氢、氨基、羟基、酰氨基、酰氧基和烷氧基、卤素、羟基、烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、吗啉基、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基，其中，Ra和Rb可选自烷基和链烯基。在一实施例中，R3独立选自以下基团：其中X为卤素。在一实施例中，m为1或2。在一实施例中，n为1、2、3或4。在一实施例中，C所示的基团中，含R1的部分的波浪形与C相连，而另一部分与NH相连。本专利技术的一个优选方案是所述化合物具有通式II所示结构：式中，Y选自N、CH；Z选自N、CR6；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式I所示结构的化合物：式中，A和B为带各种取代基的苯环或五元或六元杂环；C选自如下所示的任一基团：其中，X选自O、S和Se；R1为氢、卤素原子、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；R2各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；Ra和Rb各自独立选自烷基和链烯基；和m和n各自为0、1、2、3或4。

【技术特征摘要】
1.具有通式I所示结构的化合物：
式中，
A和B为带各种取代基的苯环或五元或六元杂环；
C选自如下所示的任一基团：
其中，X选自O、S和Se；R1为氢、卤素原子、C1-C6烷氧基、任选取代的
C1-C6烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R2各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、
任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲
酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪
基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯
烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、

\t任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲
酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪
基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯
烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
Ra和Rb各自独立选自烷基和链烯基；和
m和n各自为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式II所示结
构：
式中，
Y选自N、CH；
Z选自N、CR6；
R1为氢、卤素、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任
选取代的芳烷基；
R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、
任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲
酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪
基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯
烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
R4、R5、R6和R7各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、、羟基、任选取代的
酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基
磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代
的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、
任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
Ra和Rb各自独立选自烷基和链烯基；和
m和n各自为0、1、2、3或4。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式III所示
结构：
式中，
R1为氢、卤素、C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任
选取代的芳烷基；
R3各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、
任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲
酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪
基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯
烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基；
R5、R6和R7各自独立选自氢、卤素、C1-C6烷氧基、、羟基、任选取代的酰氧
基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰
基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，徐玉芳，赵振江，刘晓峰，周伟，白芳，薛梦竹，张磊，张友利，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31