活化素‑ACTRIIA拮抗剂及在治疗或预防乳腺癌中的用途制造技术

在某些方面，本发明专利技术提供了用于治疗或预防人乳腺癌的组合物和方法。

Activin ACTRIIA antagonists and use in the treatment or prevention of breast cancer.

In some aspects, the present invention provides compositions and methods for the treatment or prevention of human breast cancer.

【技术实现步骤摘要】
活化素-ACTRIIA拮抗剂及在治疗或预防乳腺癌中的用途本申请是2008年2月1日提交的题为“活化素-ACTRIIA拮抗剂及在治疗或预防乳腺癌中的用途”的国家申请号为200880011264.X(PCT/US2008/001429)的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请要求于2007年2月1日提交的序列号为60/899,070的美国临时专利申请和于2007年10月25日提交的序列号为61/000,540的美国临时专利申请的权益。上述申请的全部教导在此引入作为参考。
本专利技术涉及抗乳腺癌分子靶标领域。具体而言，本专利技术涉及活化素拮抗剂及其在治疗或预防乳腺癌中的用途。
技术介绍
乳腺癌是西方国家女性中最常见的癌症类型，每年影响超过180,000美国女性。该病发生在由分枝导管系统组成的乳腺。每一个乳腺或乳房包含15到20个称为乳腺小叶(lobe)的部分，每个乳腺小叶包含一系列汇集到乳头的分枝的导管。沿(line)每条导管排列的上皮细胞负责生产乳汁。侵袭性乳腺癌被认为是由末梢导管/小叶单位的正常上皮细胞通过一系列不断增加的异常增殖性病变产生。一旦肿瘤获得转移的能力，乳腺癌细胞会扩散到其它器官，使治疗更加困难。最常见的乳腺癌转移部位是肺、肝、和骨骼。向骨骼的转移通常会伴随剧痛、骨质流失、以及骨折风险增高。在乳腺癌治疗中应用的很多抗雌激素疗法也会伴随骨质流失加速。诊断为乳腺癌的患者通常进行手术和/或放射疗法来治疗原发瘤，然后用辅助疗法治疗可能扩散到远处的癌细胞。辅助疗法由细胞毒化疗和/或内分泌疗法组成。虽然化疗对治疗多种恶性肿瘤有效，但是很多抗肿瘤化合物会诱导不良的副作用。另外，很多肿瘤对化疗和内分泌疗法没有反应或产生抗性。虽然辅助疗法改善了乳腺癌患者的死亡率，但是最常见的组织病理学类型的侵袭性乳腺癌患者的10年生存率仍然只有35％到50％(Weigelt等人2005Nat.Rev.Cancer5：591-602)。此外，由于缺乏预后标准，通过单独局部疗法治愈的很多女性不必要地接受了辅助疗法。因此，需要更高效率的且更有效的抗乳腺癌分子靶标。比化疗和内分泌疗法更低毒性和/或更有效的替代疗法可改善治疗方法并提高生存率。此外，有些患者可能存在发展成扩散性或转移性乳腺癌的风险，可对这些患者进行预防性治疗的药剂在临床上是有用的。因此，本专利技术的一个目标是提供替代性组合物和方法，用于治疗乳腺癌或者抑制或预防乳腺癌的进展。专利技术概述部分而言，本公开内容涉及使用活化素拮抗剂以及ActRIIa拮抗剂治疗或预防乳腺癌或乳腺癌伴随的骨质流失(boneloss)。具体来说，本公开内容提供了治疗或预防乳腺癌的方法，该方法使用充当活化素抑制剂的可溶形式的ActRIIa。尽管可溶性ActRIIa可能通过活化素拮抗以外的机制影响癌细胞生长或存活，但是合意的治疗剂可在活化素拮抗或ActRIIa拮抗或者两者的基础上进行选择。此类药剂被统称为活化素-ActRIIa拮抗剂。因此，在某些实施方案中，本公开内容提供使用活化素-ActRIIa拮抗剂在有此需要的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，所述活化素-ActRIIa拮抗剂包括，例如，活化素-结合ActRIIa多肽(activin-bindingActRIIapolypepitde)、抗活化素抗体、抗ActRIIa抗体、靶向活化素或ActRIIa的小分子和适体、以及减少活化素和ActRIIa表达的核酸。如序列号为11/603,485的美国专利申请(在此引入作为参考)所述，活化素-ActRIIa拮抗剂可用于促进骨生长和提高骨密度。如本文所述，此类拮抗剂还可用于治疗或预防乳腺癌、乳腺癌向骨骼的转移、以及乳腺癌伴随的骨质流失。在某些方面，本公开内容提供使用多肽治疗或预防乳腺癌的方法，所述多肽包括与活化素结合的可溶性、活化素-结合ActRIIa多肽。可将ActRIIa多肽配制成包含该活化素-结合ActRIIa多肽和药学上可接受的载体的药物制剂。该活化素-结合ActRIIa多肽可以小于1微摩尔或小于100、10或1纳摩尔的KD与活化素结合。任选地，相对于GDF11和/或GDF8，该活化素-结合ActRIIa多肽选择性地结合活化素，并任选地以比结合GDF11和/或GDF8至少低10倍、20倍或50倍的KD结合活化素。尽管不希望受到特定作用机制的束缚，预期这种活化素抑制胜过GDF11/GDF8抑制的选择性程度说明了对骨骼或肿瘤存活或生长的影响，而对肌肉没有一致可测的影响。在许多实施方案中，将选择ActRIIa多肽，从而在达到对癌细胞的所需影响的剂量下，引起肌肉中小于15％、小于10％或小于5％的增长。如通过尺寸排阻色谱所估计，该组合物相对于其它多肽成分可具有至少95％的纯度，任选地，该组合物具有至少98％的纯度。用于此类制剂的活化素-结合ActRIIa多肽可以是本文所述的那些多肽的任意种，例如具有选自SEQIDNOs：2、3、7或12的氨基酸序列的多肽，或具有与选自SEQIDNOs：2、3、7、12或13的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％、97％或99％同一性的氨基酸序列的多肽。活化素-结合ActRIIa多肽可包含天然ActRIIa多肽的功能性片段，例如包含选自序列SEQIDNOs：1-3或序列SEQIDNO：2的至少10、20、30、50或90个或更多氨基酸，缺失C-末端10至15个氨基酸(“尾部”)的功能性片段。可溶性、活化素-结合ActRIIa多肽可包括相对天然存在的ActRIIa多肽在氨基酸序列(例如，在配体结合结构域)中的一个或多个变化。在WO2006/012627的第59-60页(在此引入作为参考)中提供了变化的ActRIIa多肽的实例。氨基酸序列中的变化可以例如，当其在哺乳动物、昆虫或其它真核细胞中生成时改变多肽的糖基化，或者相对于天然存在的ActRIIa多肽改变多肽的蛋白酶解裂解。活化素-结合ActRIIa多肽可以是一种融合蛋白，其具有作为一种结构域的ActRIIa多肽(例如，ActRIIa的配体结合部分)和提供所需特性(例如改善的药代动力学、更简单的纯化、增强的对特定组织的靶向等)的一种或多种其它结构域。例如，融合蛋白的结构域可增强以下各项中的一种或多种：体内稳定性、体内半衰期、摄取/给药、组织定位或分布、蛋白复合物的形成、该融合蛋白的多聚和/或纯化。活化素-结合ActRIIa融合蛋白可包含提供所需特性(例如改善的药代动力学、提高的溶解度或提高的稳定性)的免疫球蛋白Fc结构域(野生型或突变体)或血清白蛋白或其它多肽部分。在优选的实施方式中，ActRIIa-Fc融合包含位于Fc结构域和胞外ActRIIa结构域之间的相对非结构化(unstructured)的接头。该非结构化的接头可对应于在ActRIIa的胞外结构域的C-末端的约15个氨基酸的非结构化区(“尾部”)，或者它可以是相对不含二级结构的1、2、3、4或5个氨基酸的人工序列或长度在5与15、20、30、50或更多氨基酸之间的人工序列，或者两者的混合物。接头可富含甘氨酸或脯氨酸残基，并可以例如，含有苏氨酸/丝氨酸和甘氨酸的单独序列或苏氨酸/丝氨酸和甘氨酸的重复序列(例如，TG4或SG4单态或重复)。融合蛋白可包含纯化子本文档来自技高网...

【技术保护点】
在病人中治疗或预防乳腺癌或乳腺癌相关的骨质流失的方法，所述方法包括对患者给予有效量的ActRIIa‑Fc融合蛋白。

【技术特征摘要】
2007.02.01 US 60/899070;2007.10.25 US 61/0005401.在病人中治疗或预防乳腺癌或乳腺癌相关的骨质流失的方法，所述方法包括对患者给予有效量的ActRIIa-Fc融合蛋白。2.如权利要求1所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白选自：a)包含与SEQIDNO：2具有至少90％同一性的氨基酸序列的多肽；b)包含与SEQIDNO：3具有至少90％同一性的氢基酸序列的多肽；和c)包含SEQIDNO：2的至少50个连续氨基酸的多肽。3.如权利要求2所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白具有一种或多种如下特性：i.以至少10-7M的KD与ActRIIa配体结合；和ii.在细胞中抑制ActRIIa信号传导。4.如权利要求3所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含一种或多种修饰的氨基酸残基，其选自：糖基化氨基酸、聚乙二醇化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙酰化氨基酸、生物素化氨基酸、与脂质部分缀合的氨基酸以及与有机衍生剂缀合的氨基酸。5.如权利要求2所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO：3的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。6.如权利要求2所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含与SEQIDNO：3的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。7.如权利要求2所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含SEQIDNO：3的氨基酸序列。8.如权利要求2所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含SEQIDNO：2的氨基酸序列。9.如权利要求1所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白为由两个多肽形成的二聚体，所述多肽各自包含与SEQIDNO：2的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，并且其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含3个或多个唾液酸部分。10.如权利要求9所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含SEQIDNO：2的氨基酸序列。11.如权利要求10所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含3到5个唾液酸部分。12.如权利要求11所述的方法，其中所述方法导致所述患者骨骼肌质量低于10％的增加。13.如权利要求11所述的方法，其中给予所述ActRIIa-Fc融合蛋白，以便在患者中达到至少0.2mg/kg的血清浓度。14.如权利要求11所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白具有SEQIDNO：7的氨基酸序列。15.如权利要求11所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白在正常、健康的人中的血清半衰期介于15到40天之间。16.如权利要求11所述的方法，其中对所述患者给予所述ActRIIa-Fc融合蛋白的频率不超过每周一次。17.如权利要求11所述的方法，其中对所述患者给予所述ActRIIa-Fc融合蛋白的频率不超过每月一次。18.如权利要求11所述的方法，其中对所述患者给予所述ActRIIa-Fc融合蛋白的频率不超过每3个月一次。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述患者正在接受受骨抗吸收疗法、或者在给予所述ActRIIa-Fc融合蛋白之前1年之内已经接受骨抗吸收疗法。20.如权利要求19所述的方法，其中所述抗吸收剂选自：二膦酸盐药剂、RANK配体拮抗剂以及骨保护素拮抗剂。21.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其进一步包括对所述病人给予放射疗法、内分泌疗法或细胞毒药剂。22.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：J克诺普夫，J西赫拉，R库马，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US