【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请描述了降低接受治疗有效量的actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法。本申请还涉及在接受治疗有效量的actrii多肽的患者中降低毛细血管扩张风险的方法，其中所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
技术介绍
1、毛细血管扩张是指扩张的小静脉(微小血管)在皮肤上引起线状红线或图案的病症。这些图案或毛细血管扩张被认为是由多种条件下血管活性物质的释放或活化引起的。虽然毛细血管扩张通常是良性的，但它们可能是由严重的疾患如遗传性出血性毛细血管扩张(hht)引起的。在hht患者中，毛细血管扩张可出现在重要器官如肝脏中。这些毛细血管扩张的破裂可导致危及生命的出血。
2、毛细血管扩张可能表现为施用某些药物如alk-1受体融合蛋白(dalantercept)、内皮联蛋白中和抗体(trc105)和某些actrii多肽后的副作用(garber k.natbiotechnol.2016；34(5):458-461)。
3、对于在接受一种或多种actrii多肽以治疗潜在疾病的患者中降低毛细血管扩张风险的有效疗法存在高的、未满足的需求。因此，本公开文本的目的是提供针对接受actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法。
技术实现思路
1、在某些方面，本公开文本提供了一种降低接受治疗有效量的actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法，其中所述方法包括以给药方案施用所述actrii多肽，所述给药方案包括：(i)将第一
2、在某些方面，本公开文本提供了一种降低在用actrii多肽治疗患者时的毛细血管扩张风险的方法，其中所述方法包括以给药方案施用actrii多肽，所述给药方案包括：(i)将一个或多个第一剂量的所述actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者，每3周一次，持续24周的时间段；其中如果所述患者表现出发展毛细血管扩张的一种或多种症状或风险因素，则以所述第一剂量的量减少至少一半的量将一个或多个第二剂量的所述actrii多肽施用至所述患者。
3、在某些方面，本公开文本提供了一种降低接受治疗有效量的actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法，其中所述方法包括以给药方案施用所述actrii多肽，所述给药方案包括：(i)每3周将actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者；其中如果所述患者表现出发展毛细血管扩张的症状或包含发展毛细血管扩张的风险因素，则每6周将actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者，从而降低毛细血管扩张的风险。在某些方面，本公开文本提供了一种降低接受治疗有效量的actrii多肽的患者的毛细血管扩张风险的方法，其中所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述方法包括以给药方案施用actrii多肽，所述给药方案包括：(i)每3周将所述actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者；其中如果所述患者表现出发展毛细血管扩张的症状或包含发展毛细血管扩张的风险因素，则每6周将actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至患者，从而降低毛细血管扩张的风险。在一些实施方案中，actrii多肽的治疗有效量为每3周0.7mg/kg。
4、在某些方面，本公开文本提供了治疗肺动脉高压的方法，其中所述方法包括以给药方案向有需要的患者施用actrii多肽，所述给药方案包括：(i)将第一剂量的所述actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至所述患者；和(ii)将第二剂量的所述actrii多肽以0.7mg/kg的量施用至所述患者，每3周一次，只要所述患者需要治疗；其中所述多肽包含与对应于seqid no:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
5、在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状选自疼痛、瘙痒、皮肤上的线状红色痕迹、粘膜皮肤毛细血管扩张、胃肠道出血、皮肤损伤、鼻出血、牙龈出血、动静脉畸形、内部毛细血管扩张和皮肤上的红斑。在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状包括皮肤损伤。在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状包括牙龈出血。在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状包括鼻出血。在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状包括动静脉畸形。在一些实施方案中，毛细血管扩张的症状包括内部毛细血管扩张。在一些实施方案中，动静脉畸形或内部毛细血管扩张发生在内部器官(例如脑、肝、肺、脾、泌尿道和脊柱)中。在一些实施方案中，发展毛细血管扩张的风险因素选自：低bmp9水平；低bmp10水平；低vegf水平；遗传性出血性毛细血管扩张(hht)；和结缔组织病(ctd)。
6、在一些实施方案中，降低风险包括减轻或改善毛细血管扩张的严重性。在一些实施方案中，降低风险包括预防毛细血管扩张的进展。在一些实施方案中，第三剂量包括停止所述actrii多肽的治疗直至毛细血管扩张改善至≤1级。在一些实施方案中，所述方法将毛细血管扩张的严重性从2级改善到1级。在一些实施方案中，所述方法将毛细血管扩张的严重性从3级改善到2级。在一些实施方案中，所述方法将毛细血管扩张的严重性从3级改善到1级。在一些实施方案中，所述方法预防毛细血管扩张从1级进展到2级。在一些实施方案中，所述方法预防毛细血管扩张从2级进展到3级。在一些实施方案中，所述患者正在接受所述actrii多肽以用于治疗ph。在一些实施方案中，所述患者正在接受所述actrii多肽以用于治疗pah。
7、在一些实施方案中，所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基30-110的氨基酸序列至少95％相同的氨基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种降低在用ActRII多肽治疗患者时的毛细血管扩张风险的方法，所述方法包括以给药方案施用ActRII多肽，所述给药方案包括：
2.一种降低在用ActRII多肽治疗患者时毛细血管扩张风险的方法，所述方法包括以给药方案施用ActRII多肽，所述给药方案包括：
3.一种治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括以给药方案向有需要的患者施用ActRII多肽，所述给药方案包括：
4.一种降低在用ActRII多肽治疗患者时毛细血管扩张风险的方法，所述方法包括以给药方案施用所述ActRII多肽，所述给药方案包括：
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(iii)包括将一个或多个剂量的ActRII多肽以0.3mg/kg的量施用至所述患者，每3周一次，持续至少24周。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者在步骤(ii)与步骤(iii)之间的至少2-6周的时间段内未用所述ActRII多肽治疗。
7.根据权利要求4或权利要求6所述的方法，其中所述患者在步骤(ii)与步骤(iii)之间的至少3周的时间段内未用所述ActRII多肽
8.根据权利要求4-7中任一项所述的方法，其中，步骤(i)包括将所述第一剂量施用至所述患者持续至少3周。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括将所述第二剂量施用至所述患者持续至少21周。
10.根据权利要求4-8中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括将所述第二剂量施用至所述患者持续至少45周。
11.根据权利要求1-2和4-10中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状选自疼痛、瘙痒、皮肤上的线状红色痕迹、粘膜皮肤毛细血管扩张、胃肠道出血、皮肤损伤、鼻出血、牙龈出血、动静脉畸形、内部毛细血管扩张和皮肤上的红斑。
12.根据权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状包括皮肤损伤。
13.根据权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状包括牙龈出血。
14.根据权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状包括鼻出血。
15.根据权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状包括动静脉畸形。
16.根据权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状包括内部毛细血管扩张。
17.根据权利要求11、15或16中任一项所述的方法，其中所述动静脉畸形或内部毛细血管扩张发生在内部器官中。
18.根据权利要求1-2和4-14中任一项所述的方法，其中发展毛细血管扩张的所述风险因素选自：
19.根据权利要求1-2和4-18中任一项所述的方法，其中所述方法减轻或改善了所述患者的毛细血管扩张的严重性。
20.根据权利要求1-2和4-18中任一项所述的方法，其中所述方法预防所述患者的毛细血管扩张的进展。
21.根据权利要求2或权利要求4所述的方法，其中所述步骤(iii)包括停止所述ActRII多肽的治疗直至所述毛细血管扩张改善至≤1级。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法将毛细血管扩张的严重性从2级改善到1级。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法将毛细血管扩张的严重性从3级改善到2级。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法将毛细血管扩张的严重性从3级改善到1级。
25.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法预防所述毛细血管扩张从1级进展到2级。
26.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法预防所述毛细血管扩张从2级进展到3级。
27.根据权利要求1-2和4-26中任一项所述的方法，其中所述患者正在接受所述ActRII多肽以用于治疗肺高压。
28.根据权利要求1-2和4-27中任一项所述的方法，其中所述患者正在接受所述ActRII多肽以用于治疗肺动脉高压。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与对应于SEQ ID NO:1的残基30-110的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与对应于SEQ ID NO:1的残基21-135的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
31.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与对应于SEQ ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种降低在用actrii多肽治疗患者时的毛细血管扩张风险的方法，所述方法包括以给药方案施用actrii多肽，所述给药方案包括：
2.一种降低在用actrii多肽治疗患者时毛细血管扩张风险的方法，所述方法包括以给药方案施用actrii多肽，所述给药方案包括：
3.一种治疗肺动脉高压的方法，所述方法包括以给药方案向有需要的患者施用actrii多肽，所述给药方案包括：
4.一种降低在用actrii多肽治疗患者时毛细血管扩张风险的方法，所述方法包括以给药方案施用所述actrii多肽，所述给药方案包括：
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(iii)包括将一个或多个剂量的actrii多肽以0.3mg/kg的量施用至所述患者，每3周一次，持续至少24周。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者在步骤(ii)与步骤(iii)之间的至少2-6周的时间段内未用所述actrii多肽治疗。
7.根据权利要求4或权利要求6所述的方法，其中所述患者在步骤(ii)与步骤(iii)之间的至少3周的时间段内未用所述actrii多肽治疗。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的方法，其中，步骤(i)包括将所述第一剂量施用至所述患者持续至少3周。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括将所述第二剂量施用至所述患者持续至少21周。
10.根据权利要求4-8中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括将所述第二剂量施用至所述患者持续至少45周。
11.根据权利要求1-2和4-10中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状选自疼痛、瘙痒、皮肤上的线状红色痕迹、粘膜皮肤毛细血管扩张、胃肠道出血、皮肤损伤、鼻出血、牙龈出血、动静脉畸形、内部毛细血管扩张和皮肤上的红斑。
12.根据权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状包括皮肤损伤。
13.根据权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状包括牙龈出血。
14.根据权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状包括鼻出血。
15.根据权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状包括动静脉畸形。
16.根据权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中毛细血管扩张的所述一种或多种症状包括内部毛细血管扩张。
17.根据权利要求11、15或16中任一项所述的方法，其中所述动静脉畸形或内部毛细血管扩张发生在内部器官中。
18.根据权利要求1-2和4-14中任一项所述的方法，其中发展毛细血管扩张的所述风险因素选自：
19.根据权利要求1-2和4-18中任一项所述的方法，其中所述方法减轻或改善了所述患者的毛细血管扩张的严重性。
20.根据权利要求1-2和4-18中任一项所述的方法，其中所述方法预防所述患者的毛细血管扩张的进展。
21.根据权利要求2或权利要求4所述的方法，其中所述步骤(iii)包括停止所述actrii多肽的治疗直至所述毛细血管扩张改善至≤1级。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法将毛细血管扩张的严重性从2级改善到1级。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法将毛细血管扩张的严重性从3级改善到2级。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法将毛细血管扩张的严重性从3级改善到1级。
25.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法预防所述毛细血管扩张从1级进展到2级。
26.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法预防所述毛细血管扩张从2级进展到3级。
27.根据权利要求1-2和4-26中任一项所述的方法，其中所述患者正在接受所述actrii多肽以用于治疗肺高压。
28.根据权利要求1-2和4-27中任一项所述的方法，其中所述患者正在接受所述actrii多肽以用于治疗肺动脉高压。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基30-110的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基21-135的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
31.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基21-135的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述actrii多肽包含与seq id no:2的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
33.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述actrii多肽包含与seq id no:3的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述actrii多肽是还包含免疫球蛋白的fc结构域的融合蛋白。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述免疫球蛋白的fc结构域是igg1免疫球蛋白的fc结构域。
36.根据权利要求34或权利要求35所述的方法，其中所述fc融合蛋白还包含位于所述actrii多肽结构域与所述免疫球蛋白的fc结构域之间的接头结构域。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述接头结构域选自：tggg(seq id no:20)、tgggg(seq id no:18)、sgggg(seq id no:19)、ggggs(seq id no:22)、ggg(seq id no:16)、gggg(seq id no:17)和sggg(seq id no:21)。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述actrii多肽包含与seq id no:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述actrii多肽包含与seq id no:40的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述多肽在冻干后重构。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述多肽是可溶的。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中使用皮下注射将所述多肽施用至所述患者。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述多肽是按选自以下的时间表施用至所述患者：每周、每2周、每3周和每4周。
44.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中每3周将所述多肽施用至所述患者。
45.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中每4周将所述多肽施用至所述患者。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述多肽是同二聚...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·德奥利韦拉·佩纳，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：
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