变体ACTRIIB蛋白及其用途制造技术

在某些方面，本发明专利技术提供新型ActRIIB变体(呈同多聚体形式或异多聚体形式)，以及用于使用那些变体治疗与一种或多种TGFβ超家族配体的不期望的活性相关的适应证的组合物和方法。本发明专利技术还提供筛选调节ActRIIB蛋白和/或ActRIIB配体的活性的化合物的方法。本文提供的组合物和方法可用于治疗与ActRIIB蛋白和/或ActRIIB配体的异常活性相关的疾病。或ActRIIB配体的异常活性相关的疾病。或ActRIIB配体的异常活性相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】变体ACTRIIB蛋白及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年2月3日提交的美国临时申请号62/969,635和2020年9月4日提交的美国临时申请号63/074,742的权益和优先权。将前述申请通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]转化生长因子
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β(TGF
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β)超家族含有多种生长因子，所述生长因子共有共同的序列元件和结构基序。已知这些蛋白质对脊椎动物和无脊椎动物中的各种各样的细胞类型发挥生物学作用。所述超家族的成员在模式形成和组织特化中在胚胎发育期间执行重要功能，并且可以影响多种分化过程，包括脂肪生成、肌生成、软骨形成、心脏发生、造血作用、神经发生和上皮细胞分化。所述家族分为两个一般分支：BMP/GDF分支和TGF
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β/激活素/BMP10分支，其成员具有多种多样的、通常互补的效应。通过操纵TGF
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β家族成员的活性，通常可以在生物体中引起明显生理变化。例如，皮埃蒙特牛和比利时蓝牛品种在GDF8(也称为肌生成抑制蛋白)基因中携带功能丧失性突变，从而引起肌肉质量显著增加。Grobet等人,Nat Genet.1997,17(1):71
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4。此外，在人体中，GDF8的无活性等位基因与增加的肌肉质量相关，并且据报道与异常强度相关。Schuelke等人,N Engl J Med 2004,350:2682
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8。
[0004]红细胞水平、肾、肺、心脏、骨、软骨和其他组织的变化可以通过激动或拮抗由适当的TGF
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β家族成员介导的信号传导来实现。因此，需要充当TGF
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β信号传导的有效调节剂的药剂。

技术实现思路

[0005]在某些方面，本公开文本提供多肽，特别是变体ActRIIB多肽、变体ActRIIB同多聚体蛋白和变体ActRIIB异多聚体蛋白。特别地，本公开文本提供变体ActRIIB多肽，其具有降低的与BMP9的结合亲和力，同时保留与激活素B、激活素A、GDF11、GDF8和BMP10中的一种或多种的结合亲和力。因此，这些变体ActRIIB多肽可能在这样的选择性拮抗作用有利的某些应用中比未修饰的ActRIIB多肽更有用。例子包括治疗性应用，其中期望保留激活素A、激活素B、GDF8、GDF11和BMP10中的一种或多种的拮抗作用，同时降低BMP9的拮抗作用。
[0006]部分地，本公开文本提供多肽，特别是变体ActRIIB多肽、变体ActRIIB同多聚体蛋白和变体ActRIIB异多聚体蛋白，所述多肽可以用于治疗肾脏疾病或病症(例如，奥尔波特综合征(Alport syndrome)、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、多囊肾病、慢性肾脏病)。在UUO和Col4a3(
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)奥尔波特综合征模型中对于包含位置F82处的K突变的变体ActRIIB多肽观察到积极效果。本公开文本确立，可以使用ActRII(例如，ActRIIA和ActRIIB)信号传导通路的拮抗剂来降低肾脏疾病或病症(例如，奥尔波特综合征、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、多囊肾病、慢性肾脏病)的严重性，并且合意的治疗剂可以基于ActRII信号传导拮抗剂活性来选择。因此，在一些实施方案中，本公开文本提供使用多肽，特别是变体ActRIIB多肽、变体ActRIIB同多聚体蛋白和变体ActRIIB异多聚体蛋白，用于治疗肾脏疾病或病症(包括但
不限于奥尔波特综合征、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、多囊肾病和慢性肾脏病)的方法，所述多肽包括例如抑制一种或多种ActRIIA或ActRIIB配体[例如，激活素A、激活素B、GDF11、GDF8、GDF3、BMP6、BMP5和BMP10]的变体ActRIIB多肽(例如，变体ActRIIB同多聚体蛋白或变体ActRIIB异多聚体蛋白)。
[0007]在某些方面，本公开文本涉及一种多肽，其包含与在SEQ ID NO:2的氨基酸20
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29中的任一个(例如，氨基酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28或29)处开始并且在SEQ ID NO:2的氨基酸109
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134中的任一个(例如，氨基酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134)处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，并且其中所述多肽包含在SEQ ID NO:2中选自以下的位置处的一个或多个氨基酸取代：N35、E50、E52、K55、L57、Y60、G68、K74、W78、L79、F82、N83和E94。在一些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸29
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109至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸25
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131至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸20
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134至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:53的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽是融合蛋白，其还包含第一多肽结构域和一个或多个异源多肽结构域。在一些实施方案中，所述多肽是ActRIIB
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Fc融合蛋白。在一些实施方案中，所述融合蛋白还包含定位于所述第一多肽结构域与所述一个或多个异源结构域或Fc结构域之间的接头结构域。在一些实施方案中，所述接头结构域选自：TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGG和GGGGS。在一些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:519本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽，其包含与在SEQ ID NO:2的氨基酸20
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29中的任一个(例如，氨基酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28或29)处开始并且在SEQ ID NO:2的氨基酸109
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134中的任一个(例如，氨基酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134)处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，并且其中所述多肽包含在SEQ ID NO:2中选自以下的位置处的一个或多个氨基酸取代：N35、E50、E52、K55、L57、Y60、G68、K74、W78、L79、F82、N83和E94。2.根据权利要求1所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸29
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109至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。3.根据权利要求1所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸25
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131至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。4.根据权利要求1所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸20
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134至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。5.根据权利要求1所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:53的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的多肽，其中所述多肽是融合蛋白，所述融合蛋白还包含第一多肽结构域和一个或多个异源多肽结构域。7.根据权利要求6所述的多肽，其中所述多肽是ActRIIB
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Fc融合蛋白。8.根据权利要求6或7所述的多肽，其中所述融合蛋白还包含定位于所述第一多肽结构域与所述一个或多个异源结构域或Fc结构域之间的接头结构域。9.根据权利要求8所述的多肽，其中所述接头结构域选自：TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGG和GGGGS。10.根据权利要求8所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:5的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。11.根据权利要求8所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:12的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。12.根据权利要求8所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:519的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含关于SEQ ID NO:2的氨基酸序列的选自以下的一个或多个氨基酸取代：L38N、E50L、E52N、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、G68R、K74E、W78Y、L79F、L79S、L79T、L79W、F82D、F82E、F82L、F82S、F82T、F82Y、N83R、E94K和V99G。
14.根据权利要求1
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12中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含关于SEQ ID NO:2的氨基酸序列的选自以下的一个或多个氨基酸取代：L38N、E50L、E52D、E52N、E52Y、K55A、K55E、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、G68R、K74E、W78Y、L79E、L79F、L79H、L79R、L79S、L79T、L79W、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82Y、N83R、E94K和V99G。15.根据权利要求1
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12中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含关于SEQ ID NO:2的氨基酸序列的选自以下的一个或多个氨基酸取代：A24、S26、N35、E37、L38、R40、S44、L46、E50、E52、Q53、D54、K55、R56、L57、Y60、R64、N65、S67、G68、K74、W78、L79、D80、F82、N83、T93、E94、Q98、V99、E105、E106、F108、E111、R112、A119、G120、E123、P129、P130和A132。16.根据权利要求1515所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E50的位置处的L取代。17.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L38的位置处的N取代。18.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的V99的位置处的G取代。19.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。20.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的T取代。21.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L79的位置处的H取代。22.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:522的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。23.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:524的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。24.根据权利要求22或权利要求23所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的K取代。25.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:276的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。26.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:278的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。27.根据权利要求25或权利要求26所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的I取代和在对应于N83的位置处的R取代。28.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:279的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
29.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:332的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。30.根据权利要求28或权利要求29所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的K取代和在对应于N83的位置处的R取代。31.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:333的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。32.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:335的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。33.根据权利要求31或权利要求32所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的T取代和在对应于N83的位置处的R取代。34.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:336的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。35.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:338的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。36.根据权利要求34或权利要求35所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的T取代。37.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:339的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。38.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:341的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。39.根据权利要求37或权利要求38所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L79的位置处的H取代和在对应于F82的位置处的I取代。40.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:342的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。41.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:344的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。42.根据权利要求40或权利要求41所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L79的位置处的H取代。43.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:345的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同
的氨基酸序列。44.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:347的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。45.根据权利要求43或权利要求44所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L79的位置处的H取代和在对应于F82位置处的K取代。46.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:348的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。47.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:350的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。48.根据权利要求46或权利要求47所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E50的位置处的L取代。49.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:351的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。50.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:353的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。51.根据权利要求49或权利要求50所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L38的位置处的N取代和在对应于L79的位置处的R取代。52.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:354的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。53.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:356的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。54.根据权利要求52或权利要求53所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的V99的位置处的G取代。55.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:366的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。56.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:368的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。57.根据权利要求55或权利要求56所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的N35的位置处的E取代。58.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:369的氨基酸序列至
少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。59.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:371的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。60.根据权利要求58或权利要求59所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E52的位置处的N取代。61.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:372的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。62.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:374的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。63.根据权利要求61或权利要求62所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的Y60的位置处的D取代。64.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:375的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。65.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:377的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。66.根据权利要求64或权利要求65所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的G68的位置处的R取代。67.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:378的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。68.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:380的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。69.根据权利要求67或权利要求68所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的K74的位置处的E取代。70.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:381的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。71.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:383的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。72.根据权利要求70或权利要求71所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的W78的位置处的Y取代。
NO:2的F82的位置处的D取代。88.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:399的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。89.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:401的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。90.根据权利要求88或权利要求89所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的E取代。91.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:402的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。92.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:404的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。93.根据权利要求91或权利要求92所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的L取代。94.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:405的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。95.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:407的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。96.根据权利要求94或权利要求95所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的S取代。97.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:408的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。98.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:410的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。99.根据权利要求97或权利要求98所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的Y取代。100.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:411的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。101.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:413的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
102.根据权利要求100或权利要求101所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E94的位置处的K取代。103.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:414的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。104.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:416的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。105.根据权利要求103或权利要求104所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E52的位置处的D取代和在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的D取代。106.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:417的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。107.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:419的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。108.根据权利要求106或权利要求107所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E52的位置处的D取代和在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的T取代。109.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:420的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。110.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:422的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。111.根据权利要求109或权利要求110所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L57的位置处的R取代和在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的D取代。112.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:423的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。113.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:425的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。114.根据权利要求112或权利要求113所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L57的位置处的R取代和在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的S取代。115.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:426的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。116.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:428的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相
同的氨基酸序列。117.根据权利要求115或权利要求116所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L57的位置处的R取代和在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的T取代。118.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:429的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。119.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:431的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。120.根据权利要求118或权利要求119所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L79的位置处的F取代和在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的D取代。121.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:432的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。122.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:434的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。123.根据权利要求121或权利要求122所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L79的位置处的F取代和在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的T取代。124.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:435的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。125.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:437的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。126.根据权利要求124或权利要求125所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的D取代和在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。127.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:438的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。128.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:440的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。129.根据权利要求127或权利要求128所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的E取代和在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。130.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:441的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。131.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:443的氨基酸序列
至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。132.根据权利要求130或权利要求131所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的S取代和在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。133.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:444的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。134.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:446的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。135.根据权利要求133或权利要求134所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的W取代和在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的A取代。136.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:447的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。137.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:449的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。138.根据权利要求136或权利要求137所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的I取代和在对应于SEQ ID NO:2的E94的位置处的K取代。139.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:450的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。140.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:452的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。141.根据权利要求139或权利要求140所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E50的位置处的L取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的D取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。142.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:453的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。143.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:455的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。144.根据权利要求142或权利要求143所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E52的位置处的D取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的D取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。145.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:456的氨基酸序列
至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。146.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:458的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。147.根据权利要求145或权利要求146所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E52的位置处的D取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的E取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。148.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:459的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。149.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:461的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。150.根据权利要求148或权利要求149所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E52的位置处的D取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的T取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。151.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:462的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。152.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:464的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。153.根据权利要求151或权利要求152所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E52的位置处的N取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的I取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。154.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:465的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。155.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:467的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。156.根据权利要求154或权利要求155所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E52的位置处的N取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的Y取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。157.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:468的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。158.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:470的氨基酸序列
NO:2的L57的位置处的R取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的D取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。172.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:483的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。173.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:485的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。174.根据权利要求172或权利要求173所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L57的位置处的R取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的E取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。175.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:486的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。176.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:488的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。177.根据权利要求175或权利要求176所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L57的位置处的R取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的L取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。178.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:489的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。179.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:491的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。180.根据权利要求178或权利要求179所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L57的位置处的T取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的Y取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。181.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:492的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。182.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:494的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。183.根据权利要求181或权利要求182所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L57的位置处的V取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的D取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。184.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:495的氨基酸序列
至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。185.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:497的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。186.根据权利要求184或权利要求185所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的L57的位置处的V取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的Y取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。187.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:498的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。188.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:500的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。189.根据权利要求187或权利要求188所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的G68的位置处的R取代、在对应于SEQ ID NO:2的W78的位置处的Y取代以及在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的Y取代。190.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:501的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。191.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:503的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。192.根据权利要求190或权利要求191所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的G68的位置处的R取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的S取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。193.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:504的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。194.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:506的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。195.根据权利要求193或权利要求194所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的E52的位置处的N取代、在对应于SEQ ID NO:2的G68的位置处的R取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的Y取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。196.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:507的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。197.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:509的氨基酸序列
至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。198.根据权利要求196或权利要求197所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的G68的位置处的R取代、在对应于SEQ ID NO:2的L79的位置处的E取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的T取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。199.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:510的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。200.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:512的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。201.根据权利要求199或权利要求200所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的G68的位置处的R取代、在对应于SEQ ID NO:2的L79的位置处的E取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的Y取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。202.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:513的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。203.根据权利要求15所述的多肽，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:515的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。204.根据权利要求202或权利要求203所述的多肽，其中所述多肽包含在对应于SEQ ID NO:2的G68的位置处的R取代、在对应于SEQ ID NO:2的L79的位置处的T取代、在对应于SEQ ID NO:2的F82的位置处的T取代以及在对应于SEQ ID NO:2的N83的位置处的R取代。205.根据权利要求124
‑
126或权利要求139
‑
141中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的显著降低、GDF11结合的显著降低、无检测到的BMP10结合、BMP6结合的轻微降低以及BMP9结合的显著降低。206.根据权利要求124
‑
126或权利要求139
‑
141中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。207.根据权利要求121
‑
123中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的显著降低、接近WT水平的GDF11结合、接近WT水平的BMP10结合、和BMP6结合的略微增加以及BMP9结合的适度降低。208.根据权利要求121
‑
123中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。209.根据权利要求79
‑
81中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的显著降低、接近WT水平的GDF11结合、BMP10结合的轻微降低、接近WT水平的BMP6结合以及BMP9结合的轻微降低。210.根据权利要求79
‑
81中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。211.根据权利要求175
‑
177中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的
结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的显著降低、无可检测的BMP10结合、BMP6结合的轻微降低以及BMP9结合的显著降低。212.根据权利要求175
‑
177中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。213.根据权利要求181
‑
183中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的显著降低、无可检测的BMP10结合、BMP6结合的轻微降低以及BMP9结合的显著降低。214.根据权利要求181
‑
183中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素B结合的适度降低。215.根据权利要求169
‑
171或权利要求172
‑
174中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的显著降低、无可检测的BMP10结合、BMP6结合的显著降低以及BMP9结合的显著降低。216.根据权利要求169
‑
171或权利要求172
‑
174中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素B结合的适度降低。217.根据权利要求130
‑
132或权利要求154
‑
156中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的显著降低、无可检测的BMP10结合、BMP6结合的轻微降低以及BMP9结合的显著降低。218.根据权利要求130
‑
132或权利要求154
‑
156中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。219.根据权利要求178
‑
180中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的显著降低、最小BMP10结合、BMP6结合的轻微降低以及BMP9结合的显著降低。220.根据权利要求178
‑
180中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。221.根据权利要求142
‑
144中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的显著降低、最小BMP10结合、BMP6结合的轻微降低以及BMP9结合的显著降低。222.根据权利要求142
‑
144中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素B结合的适度降低。223.根据权利要求163
‑
165中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的显著降低、最小BMP10结合、BMP6结合的适度降低以及BMP9结合的显著降低。224.根据权利要求163
‑
165中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低。225.根据权利要求148
‑
150中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的显著降低、BMP10结合的适度降低、BMP6结合的轻微降低以及BMP9结合的显著降低。226.根据权利要求148
‑
150中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。
227.根据权利要求151
‑
153中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的显著降低、BMP10结合的适度降低、最小BMP6结合以及BMP9结合的显著降低。228.根据权利要求151
‑
153中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。229.根据权利要求157
‑
159中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的显著降低、BMP10结合的适度降低、最小BMP6结合以及BMP9结合的适度降低。230.根据权利要求157
‑
159中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素B结合的适度降低。231.根据权利要求127
‑
129、权利要求145
‑
147、权利要求166
‑
168或权利要求160
‑
162中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、GDF11结合的适度降低、无可检测的BMP10结合、BMP6结合的轻微降低以及BMP9结合的显著降低。232.根据权利要求127
‑
129、权利要求145
‑
147、权利要求166
‑
168或权利要求160
‑
162中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素B结合的轻微降低。233.根据权利要求82
‑
84中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、接近WT水平的GDF11结合、接近WT水平的BMP10结合、BMP6结合的略微增加以及接近WT水平的BMP9结合。234.根据权利要求82
‑
84中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。235.根据权利要求118
‑
120中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的适度降低、接近WT水平的GDF11结合、接近WT水平的BMP10结合、BMP6结合的略微增加以及接近WT水平的BMP9结合。236.根据权利要求118
‑
120中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素B结合的适度降低。237.根据权利要求184
‑
186中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素A结合的轻微降低、GDF11结合的适度降低、BMP10结合的适度降低、BMP6结合的显著降低以及BMP9结合的显著降低。238.根据权利要求184
‑
186中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。239.根据权利要求109
‑
111中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素A结合、接近WT水平的GDF11结合、BMP10结合的适度降低、BMP6结合的适度降低以及BMP9结合的适度降低。240.根据权利要求109
‑
111中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素B结合的轻微降低。241.根据权利要求100
‑
102中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素A结合、接近WT水平的GDF11结合、接近WT水
平的BMP10结合、与BMP6的最小结合以及BMP9结合的轻微降低。242.根据权利要求100
‑
102中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。243.根据权利要求85
‑
87、权利要求88
‑
90、权利要求94
‑
96、权利要求91
‑
93或权利要求106
‑
108中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素A结合、接近WT水平的GDF11结合、接近WT水平的BMP10结合、接近WT水平的BMP6结合以及BMP9结合的轻微降低。244.根据权利要求88
‑
90、权利要求94
‑
96、权利要求91
‑
93或权利要求106
‑
108中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。245.根据权利要求58
‑
60或权利要求97
‑
99中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素A结合、接近WT水平的GDF11结合、接近WT水平的BMP10结合、接近WT水平的BMP6结合以及接近WT水平的BMP9结合。246.根据权利要求58
‑
60或权利要求97
‑
99中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。247.根据权利要求103
‑
105中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素A结合、接近WT水平的GDF11结合、接近WT水平的BMP10结合、接近WT水平的BMP6结合以及BMP9结合的适度降低。248.根据权利要求103
‑
105中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素B结合的轻微降低。249.根据权利要求115
‑
117中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素A结合、接近WT水平的GDF11结合、BMP10结合的轻微降低、接近WT水平的BMP6结合以及BMP9结合的适度降低。250.根据权利要求115
‑
117中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素B结合的轻微降低。251.根据权利要求112
‑
114中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素A结合、接近WT水平的GDF11结合、BMP10结合的轻微降低、接近WT水平的BMP6结合以及BMP9结合的适度降低。252.根据权利要求112
‑
114中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素B结合。253.根据权利要求136
‑
138中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示接近WT水平的激活素A结合、接近WT水平的GDF11结合、接近WT水平的BMP10结合、BMP6结合的轻微降低以及BMP9结合的适度降低。254.根据权利要求136
‑
138中任一项所述的多肽，其中与未修饰的ActRIIB
‑
Fc蛋白的结合谱相比，所述多肽展示激活素B结合的轻微降低。255.根据权利要求1
‑
254中任一项所述的多肽，其中所述多肽是同二聚体蛋白。256.一种包含变体ActRIIB多肽和ALK4多肽的异多聚体蛋白，其中所述变体ActRIIB多肽包含与在SEQ ID NO:2的氨基酸20
‑
29中的任一个(例如，氨基酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28或29)处开始并且在SEQ ID NO:2的氨基酸109
‑
134中的任一个(例如，氨基酸
ID NO:2中选自以下的位置处的一个或多个氨基酸取代：A24N、S26T、N35E、E37A、E37D、L38N、R40A、R40K、S44T、L46V、L46I、L46F、L46A、E50K、E50P、E50L、E52A、E52D、E52G、E52H、E52K、E52N、E52P、E52R、E52S、E52T、E52Y、Q53R、Q53K、Q53N、Q53H、D54A、K55A、K55D、K55E、K55R、R56A、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、Y60F、Y60K、Y60P、R64A、R64H、R64K、R64N、N65A、S67N、S67T、G68R、K74A、K74E、K74F、K74I、K74R、K74Y、W78A、W78Y、L79A、L79D、L79E、L79F、L79H、L79K、L79P、L79R、L79S、L79T、L79W、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80N、D80R、F82A、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82W、F82Y、N83A、N83R、T93D、T93E、T93G、T93H、T93K、T93P、T93R、T93S、T93Y、E94K、Q98D、Q98E、Q98K、Q98R、V99E、V99G、V99K、E105N、F108I、F108L、F108V、F108Y、E111D、E111H、E111K、111N、E111Q、E111R、R112H、R112K、R112N、R112S、R112T、A119P、A119V、G120N、E123N、P129N、P129S、P130A、P130R和A132N。261.一种包含变体ActRIIB多肽和ALK7多肽的异多聚体蛋白，其中所述变体ActRIIB多肽包含与在SEQ ID NO:2的氨基酸20
‑
29中的任一个(例如，氨基酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28或29)处开始并且在SEQ ID NO:2的氨基酸109
‑
134中的任一个(例如，氨基酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134)处结束的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，以及在SEQ ID NO:2中选自以下的位置处的一个或多个氨基酸取代：A24N、S26T、N35E、E37A、E37D、L38N、R40A、R40K、S44T、L46V、L46I、L46F、L46A、E50K、E50P、E50L、E52A、E52D、E52G、E52H、E52K、E52N、E52P、E52R、E52S、E52T、E52Y、Q53R、Q53K、Q53N、Q53H、D54A、K55A、K55D、K55E、K55R、R56A、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、Y60F、Y60K、Y60P、R64A、R64H、R64K、R64N、N65A、S67N、S67T、G68R、K74A、K74E、K74F、K74I、K74R、K74Y、W78A、W78Y、L79A、L79D、L79E、L79F、L79H、L79K、L79P、L79R、L79S、L79T、L79W、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80N、D80R、F82A、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82W、F82Y、N83A、N83R、T93D、T93E、T93G、T93H、T93K、T93P、T93R、T93S、T93Y、E94K、Q98D、Q98E、Q98K、Q98R、V99E、V99G、V99K、E105N、F108I、F108L、F108V、F108Y、E111D、E111H、E111K、111N、E111Q、E111R、R112H、R112K、R112N、R112S、R112T、A119P、A119V、G120N、E123N、P129N、P129S、P130A、P130R和A132N。56.根据权利要求52
‑
55中任一项所述的异多聚体，其中所述变体ActRIIB多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸29
‑
109至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。262.根据权利要求256
‑
261中任一项所述的异多聚体，其中所述变体ActRIIB多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸25
‑
131至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。263.根据权利要求256
‑
261中任一项所述的异多聚体，其中所述变体ActRIIB多肽包含与SEQ ID NO:2的氨基酸20
‑
134至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。264.根据权利要求256
‑
261中任一项所述的异多聚体，其中所述变体ActRIIB多肽包含与SEQ ID NO:53的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。265.根据权利要求256
‑
264中任一项所述的异多聚体，其中所述变体ActRIIB多肽包含
关于SEQ ID NO:2的氨基酸序列的选自以下的一个或多个氨基酸取代：L38N、E50L、E52D、E52N、E52Y、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、G68R、K74E、W78Y、L79E、L79F、L79H、L79R、L79S、L79T、L79W、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82Y、N83R、E94K和V99G。266.根据权利要求256
‑
264中任一项所述的异多聚体，其中所述变体ActRIIB多肽包含关于SEQ ID NO:2的氨基酸序列的选自以下的一个或多个氨基酸取代：A24N、S26T、N35E、E37A、E37D、L38N、R40A、R40K、S44T、L46V、L46I、L46F、L46A、E50K、E50P、E50L、E52A、E52D、E52G、E52H、E52K、E52N、E52P、E52R、E52S、E52T、E52Y、Q53R、Q53K、Q53N、Q53H、D54A、K55A、K55D、K55E、K55R、R56A、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、Y60F、Y60K、Y60P、R64A、R64H、R64K、R64N、N65A、S67N、S67T、G68R、K74A、K74E、K74F、K74I、K74R、K74Y、W78A、W78Y、L79A、L79D、L79E、L79F、L79H、L79K、L79P、L79R、L79S、L79T、L79W、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80N、D80R、F82A、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82W、F82Y、N83A、N83R、T93D、T93E、T93G、T93H、T93K、T93P、T93R、T93S、T93Y、E94K、Q98D、Q98E、Q98K、Q98R、...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：