【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、心力衰竭(hf)的患病率取决于所应用的定义，但它影响发达国家大约1-2％的成年群体，在70岁的人中上升至≥10％。在因劳力性呼吸困难而到初级保健机构就诊的65岁人中，六分之一将患有未被识别的hf(主要是hfpef)。在55岁时hf的终生风险对于男性为33％且对于女性为28％。hfpef患者的比例范围为22至73％，取决于所应用的定义、临床环境(初级保健、医院门诊和入院)、研究群体的年龄和性别、先前心肌梗死以及发表年份。
2、具有所有心力衰竭诊断的50％和所有心力衰竭死亡的90％在70岁以上的成人中发生，心力衰竭无疑与衰老相联系。framingham心脏研究(framingham heart study研究)发现了，在男性中在50至59岁时8/1000，在80至89岁时增加至66/1000的hf患病率；并且在女性中注意到类似的值(8/1000和79/1000)。非裔美国人群体中的患病率据报道比白人群体中高25％。虽然衰老本身并不是心力衰竭的原因，但年龄确实降低了该疾病出现的阈值。随着用于缺血性疾病和心瓣膜病的治疗选项的成功，存在具有一定程度的心脏损伤的越来越多的老年个体，所述心脏损伤被与正常衰老相关的心脏储存力减弱日益地危害。通常，老年患者中的心力衰竭归入射血分数保留型心力衰竭(hfpef)。当前，不存在专门针对hfpef的批准疗法。
3、因此，存在关于用于治疗与衰老相关的心力衰竭的有效疗法的高度的、未满足的需要。相应地，本公开的一个目的是提供用于治疗、预防或降低心力衰竭的进展速率和/或严重
技术实现思路
1、如本文证实的，actrii-alk4拮抗剂有效治疗心力衰竭。特别地，actriib-alk4异二聚体蛋白证实了在使用老年c57bl6小鼠的生理性心脏衰老的鼠模型中的心脏保护效应，展示了与射血分数保留相关的心力衰竭(hfpef)的特性。例如，本文呈现的数据显示了，用actriib-alk4异二聚体的治疗对与这种心力衰竭模型相关的各种并发症具有积极作用，包括但不限于lv收缩性、肥厚、lv壁厚度、心脏重量、收缩功能和心脏损害的血清生物标记物(例如，ctni血清水平)。虽然不希望受任何特定机制束缚，但预计actriib-alk4异二聚体对心力衰竭的作用主要通过拮抗性配体信号传导引起，如通过与actriib-alk4异二聚体蛋白结合的一种或多种配体介导的，所述配体包括但不限于激活素a、激活素b、gdf8、gdf11、bmp6和/或bmp10(在本文中被称为“actrii-alk4配体(actrii-alk4 ligands)”或“actrii-alk4配体(actrii-alk4 ligand)”)。无论机制如何，根据本文呈现的数据显而易见的是，actriib-alk4异二聚体在改善与心力衰竭相关的各种并发症方面具有显著的积极作用，并且进一步提示了其它actrii-alk4拮抗剂也可能可用于治疗与衰老相关的心力衰竭。
2、如本文公开的，术语“actrii-alk4拮抗剂”指可以用于抑制通过一种或多种actrii-alk4配体的信号传导的各种药剂，包括例如抑制一种或多种actrii-alk4配体(例如，激活素a、激活素b、gdf8、gdf11、bmp6和/或bmp10)的拮抗剂；抑制一种或多种actrii-alk4配体相关受体(例如，actriia、actriib、alk4和alk7)的拮抗剂；以及抑制一种或多种下游信号传导组分(例如smad蛋白，如smads 2和3)的拮抗剂。待按照本公开的方法和用途使用的actrii-alk4拮抗剂包括各种形式，例如actrii-alk4配体陷阱(例如，可溶性actriia多肽或actriib多肽，包括其变体以及异多聚体和同多聚体)、actrii-alk4抗体拮抗剂(例如，抑制激活素a、激活素b、gdf8、gdf11、bmp6、bmp10、actriib、actriia、alk4和/或alk7中的一种或多种的抗体)、小分子拮抗剂(例如，抑制激活素a、激活素b、gdf8、gdf11、bmp6、bmp10、actriib、actriia、alk4和/或alk7中的一种或多种的小分子)和核苷酸拮抗剂(例如，抑制激活素a、激活素b、gdf8、gdf11、bmp6、bmp10、actriib、actriia、alk4和/或alk7中的一种或多种的核苷酸序列)。
3、在某些方面，本公开提供了包含可溶性actriib、actriia、alk4、alk7或卵泡抑素多肽的actrii-alk4拮抗剂，以在与衰老相关的心力衰竭相关的任何过程中，拮抗一般的actrii-alk4配体的信号传导。本公开的actrii-alk4拮抗剂可以拮抗actrii-alk4的一种或多种配体，例如激活素a、激活素b、gdf8、gdf11、bmp6或bmp10，并且因此可能可用于治疗、预防或降低与衰老相关的心力衰竭、或者心力衰竭的一种或多种并存病(例如，贫血、心绞痛、动脉高血压、关节炎、心房颤动、恶病质、癌症、认知功能障碍、冠状动脉疾病(cad)、糖尿病、勃起功能障碍、痛风、高胆固醇血症、高钾血症、高钾血症、高脂血症、高血压、铁缺乏症、肾功能障碍、代谢综合征、肥胖、身体失能(physical deconditioning)、钾紊乱、肺疾病(例如，哮喘、copd)、肌少症、睡眠呼吸暂停、睡眠障碍和心脏瓣膜病(例如，主动脉狭窄、主动脉瓣反流、二尖瓣反流、三尖瓣反流))的进展速率和/或严重程度。
4、在某些方面，待按照本文公开的方法和用途(例如，治疗、预防或降低与衰老相关的心力衰竭、或者心力衰竭的一种或多种并发症的进展速率和/或严重程度)使用的actrii-alk4拮抗剂是actrii-alk4配体捕获多肽拮抗剂，包括其变体以及其异二聚体和异多聚体，actrii-alk4抗体拮抗剂，actrii-alk4多核苷酸拮抗剂和/或actrii-alk4小分子拮抗剂。actrii-alk4配体捕获多肽包括tgf-β超家族相关蛋白，包括其变体，其能够结合一种或多种actrii-alk4配体(例如，激活素a、激活素b、gdf8、gdf11、bmp6、bmp10)。因此，actrii-alk4配体陷阱一般包括能够拮抗一种或多种actrii-alk4配体(例如，激活素a、激活素b、gdf8、gdf11、bmp6、bmp10)的多肽。如本文所用，术语“actrii”指ii型激活素受体家族。该家族包括激活素受体iia型(actriia)和激活素受体iib型(actriib)。在一些实施方案中，actrii-alk4拮抗剂包含actrii-alk4配体陷阱。在一些实施方案中，actrii-alk4配体陷阱包含actriib多肽，包括其变体，以及同多聚体(例如，actriib同二聚体)和异多聚体(例如，actriib-alk4或actriib-alk7异二聚体)。在一些实施方案中，actr本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗与衰老相关的心力衰竭的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的ActRII-ALK4拮抗剂。
2.权利要求1的方法，其中所述心力衰竭是与射血分数保留相关的心力衰竭(HFpEF)。
3.权利要求1或2的方法，其中所述患者患有左心室(LV)肥厚。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述方法减少患者中的LV肥厚。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述方法增加患者中的心室舒张并减少充盈压。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中与相似年龄和性别的健康人相比，所述患者的舒张早期跨二尖瓣血流速度/二尖瓣环组织舒张早期速度的比值(E/e’比值)增加。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述患者患有舒张功能障碍。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述方法改善患者的舒张功能障碍。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中与健康患者相比，所述患者具有升高的脑利钠肽(BNP)水平。
10.权利要求9的方法，其中所述方法减少患者中的BNP水平。
11.权利
12.权利要求11的方法，其中所述ActRIIA多肽包含的氨基酸序列与如下的氨基酸序列具有至少70％同一性，所述氨基酸序列在SEQ ID NO：366的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任何一个处开始，并且在SEQ ID NO：366的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任何一个处结束。
13.权利要求11的方法，其中所述ActRIIA多肽包含的氨基酸序列与SEQ ID NO：367的氨基酸序列具有至少70％同一性。
14.权利要求11的方法，其中所述ActRIIA多肽包含的氨基酸序列与SEQ ID NO：368的氨基酸序列具有至少70％同一性。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述ActRIIA多肽是包含ActRIIA多肽结构域和一个或多个异源结构域的融合多肽。
16.权利要求15的方法，其中所述融合多肽是ActRIIA-Fc融合多肽。
17.权利要求15或16中任一项的方法，其中所述融合多肽进一步包含置于所述ActRIIA多肽结构域和i)所述一个或多个异源结构域或ii)Fc结构域之间的接头结构域。
18.权利要求17的方法，其中所述接头结构域选自：TGGG(SEQ ID NO：265)、TGGGG(SEQID NO：263)、SGGGG(SEQ ID NO：264)、GGGGS(SEQ ID NO：267)、GGG(SEQ ID NO：261)、GGGG(SEQ ID NO：262)和SGGG(SEQ ID NO：266)。
19.权利要求16-18中任一项的方法，其中所述多肽包含的氨基酸序列与SEQ ID NO：380的氨基酸序列具有至少90％同一性。
20.权利要求16-19中任一项的方法，其中所述多肽包含SEQ ID NO：380的氨基酸序列。
21.权利要求16-18中任一项的方法，其中所述多肽包含的氨基酸序列与SEQ ID NO：378的氨基酸序列具有至少90％同一性。
22.权利要求16-18和21中任一项的方法，其中所述多肽包含SEQ ID NO：378的氨基酸序列。
23.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述ActRII-ALK4拮抗剂是异多聚体多肽。
24.权利要求23的方法，其中所述异多聚体多肽包含ActRIIB多肽和ALK4多肽。
25.权利要求23的方法，其中所述异多聚体多肽包含ActRIIB多肽和ALK7多肽。
26.权利要求24的方法，其中所述ALK4多肽包含的氨基酸序列与选自SEQ ID NO：84、85、86、87、88、89、92、93、247、249、421和422的氨基酸序列具有至少75％同一性。
27.权利要求25的方法，其中所述ALK7多肽包含的氨基酸序列与选自SEQ ID NO：120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、133和134的氨基酸序列具有至少75％同一性。
28.权利要求24或26中任一项的方法，其中所述ALK4多肽是包含ALK4...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗与衰老相关的心力衰竭的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的actrii-alk4拮抗剂。
2.权利要求1的方法，其中所述心力衰竭是与射血分数保留相关的心力衰竭(hfpef)。
3.权利要求1或2的方法，其中所述患者患有左心室(lv)肥厚。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述方法减少患者中的lv肥厚。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述方法增加患者中的心室舒张并减少充盈压。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中与相似年龄和性别的健康人相比，所述患者的舒张早期跨二尖瓣血流速度/二尖瓣环组织舒张早期速度的比值(e/e’比值)增加。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述患者患有舒张功能障碍。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述方法改善患者的舒张功能障碍。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中与健康患者相比，所述患者具有升高的脑利钠肽(bnp)水平。
10.权利要求9的方法，其中所述方法减少患者中的bnp水平。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述actrii-alk4拮抗剂包含actriia多肽。
12.权利要求11的方法，其中所述actriia多肽包含的氨基酸序列与如下的氨基酸序列具有至少70％同一性，所述氨基酸序列在seq id no：366的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任何一个处开始，并且在seq id no：366的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任何一个处结束。
13.权利要求11的方法，其中所述actriia多肽包含的氨基酸序列与seq id no：367的氨基酸序列具有至少70％同一性。
14.权利要求11的方法，其中所述actriia多肽包含的氨基酸序列与seq id no：368的氨基酸序列具有至少70％同一性。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述actriia多肽是包含actriia多肽结构域和一个或多个异源结构域的融合多肽。
16.权利要求15的方法，其中所述融合多肽是actriia-fc融合多肽。
17.权利要求15或16中任一项的方法，其中所述融合多肽进一步包含置于所述actriia多肽结构域和i)所述一个或多个异源结构域或ii)fc结构域之间的接头结构域。
18.权利要求17的方法，其中所述接头结构域选自：tggg(seq id no：265)、tgggg(seqid no：263)、sgggg(seq id no：264)、ggggs(seq id no：267)、ggg(seq id no：261)、gggg(seq id no：262)和sggg(seq id no：266)。
19.权利要求16-18中任一项的方法，其中所述多肽包含的氨基酸序列与seq id no：380的氨基酸序列具有至少90％同一性。
20.权利要求16-19中任一项的方法，其中所述多肽包含seq id no：380的氨基酸序列。
21.权利要求16-18中任一项的方法，其中所述多肽包含的氨基酸序列与seq id no：378的氨基酸序列具有至少90％同一性。
22.权利要求16-18和21中任一项的方法，其中所述多肽包含seq id no：378的氨基酸序列。
23.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述actrii-alk4拮抗剂是异多聚体多肽。
24.权利要求23的方法，其中所述异多聚体多肽包含actriib多肽和alk4多肽。
25.权利要求23的方法，其中所述异多聚体多肽包含actriib多肽和alk7多肽。
26.权利要求24的方法，其中所述alk4多肽包含的氨基酸序列与选自seq id no：84、85、86、87、88、89、92、93、247、249、421和422的氨基酸序列具有至少75％同一性。
27.权利要求25的方法，其中所述alk7多肽包含的氨基酸序列与选自seq id no：120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、133和134的氨基酸序列具有至少75％同一性。
28.权利要求24或26中任一项的方法，其中所述alk4多肽是包含alk4多肽结构域和一个或多个异源结构域的融合多肽。
29.权利要求25或27中任一项的方法，其中所述alk7多肽是包含alk7多肽结构域和一个或多个异源结构域的融合多肽。
30.权利要求28的方法，其中所述融合多肽是alk4-fc融合多肽。
31.权利要求29的方法，其中所述融合多肽是alk7-fc融合多肽。
32.权利要求30的方法，其中所述alk4-fc融合多肽进一步包含置于所述alk4多肽结构域和i)所述一个或多个异源结构域或ii)fc结构域之间的接头结构域。
33.权利要求31的方法，其中所述alk7-fc融合多肽进一步包含置于所述alk7多肽结构域和i)所述一个或多个异源结构域或ii)fc结构域之间的接头结构域。
34.权利要求32或33的方法，其中所述接头结构域选自：tggg(seq id no：265)、tgggg(seq id no：263)、sgggg(seq id no：264)、ggggs(seq i...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·N·V·S·苏拉加尼，J·李，P·安德烈，R·库马尔，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：
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