【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、混合谱系白血病(mll)蛋白为在急性白血病的临床上和生物学上独特的子集中突变的组蛋白甲基转移酶。重排混合谱系白血病(mll-r)涉及11q23染色体基因座的重现易位，其引起具有有限治疗选项的急性白血病的侵袭性形式。这些易位靶向mll基因，产生致癌融合蛋白，其包含与超过60种不同融合蛋白配偶体同框融合的mll的氨基端。menin，一种普遍表达的由1型多发性内分泌瘤形成(men1)肿瘤抑制基因编码的核蛋白，具有与mll融合蛋白的高亲和力结合相互作用且为致癌mll-r融合蛋白的基本辅因子。这种相互作用的破坏导致体外和体内mll-r白血病细胞的选择性生长抑制和细胞凋亡。
2、menin-mll复合物在去势抵抗性/晚期前列腺癌中起作用，并且已展示出menin-mll抑制剂会减少体内肿瘤生长。另外，已展示出menin-mll抑制剂会增强人β细胞增殖，从而支持menin-mll相互作用抑制剂在糖尿病治疗中的作用。menin与mll或mll融合蛋白之间的相互作用为治疗性干预的有吸引力目标，并且需要抑制menin-mll相互作用的新颖剂以便治疗各种疾病和疾患，包括白血病、其他癌症和糖尿病。
3、另外，herg钾通道为心脏中的正常电活性所必需的。herg基因中的遗传突变导致长qt综合征，其为一种使个体易感危及生命的心律不整的病症。心律不整也可由出人意料地不同组的药物堵塞herg通道诱发。这种副作用为临床前安全试验中药物失效的常见原因，并且显示低脱靶herg结合的化合物对具有显著临床需要的药物设计具有至关重要性
技术实现思路
1、在一个方面中，本公开涉及一种式0化合物，
2、
3、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中w、x、y、r1、r2、r3、r4和r5在本文中定义。
4、在一些方面中，本申请涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本申请的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5、在一些方面中，本申请涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本申请的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6、在一些方面中，本申请涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本申请的化合物和药学上可接受的载体。
7、在一些方面中，本申请涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本申请的化合物和药学上可接受的载体。
8、本公开进一步提供一种抑制menin与mll之间的相互作用的方法，所述方法包括使menin和mll与式i、ia、ii、iia、iii或iiia化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐接触。
9、本公开进一步提供一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式0、0a、i、ia、ii、iia、iii或iiia化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
10、本公开进一步提供一种抑制menin与mll之间的相互作用的方法，所述方法包括使menin和mll与式0、0a、i、ia、ii、iia、iii或iiia化合物接触。
11、本公开进一步提供一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式0、0a、i、ia、ii、iia、iii或iiia化合物。
12、本公开的细节阐述于以下随附说明书中。尽管类似或等效于本文所述的那些方法和材料的方法和材料可用于本申请的实践或测试中，但现在描述说明性方法和材料。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为主。另外，材料、方法和实施例仅为说明性的并且并不意欲为限制性的。本公开的其他特征、目标和优点将由说明书和权利要求书变得显而易见。除非上下文另外清楚指示，否则在说明书和随附权利要求书中，单数形式也包括复数。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
13、贯穿本申请所引用的所有参考文献(包括文献参考、颁予的专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的内容特此以引用的方式明确地整体并入本文中。不承认本文所引用的参考文献为本申请的先前技术。
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1.一种式0化合物，
2.一种式0化合物，
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中W为N。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中W为CH。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为C＝O或S(＝O)2。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为S(＝O)2。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为NH、O或键。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为NH或键。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为NH。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基任选地被一个或多个卤基、OH、OBn、氧代基、CN或C3-C6环烷基取代。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤基、OH、氧代基、CN或C3-C6环烷基取代。
12
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个卤基、OH、氧代基、CN或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个卤基取代的C1-C4烷基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C4烷基。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为被一个或多个卤基取代的乙基。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为-CH2-CHF2或-CH2-CF3。
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R1为异丙基。
19.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1为C3-C12环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基或3至12元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个卤基、OH、氧代基、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基取代。
20.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1为C3-C12环烷基、5至10元杂芳基或3至12元杂环基，其中所述环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个卤基、OH、氧代基、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基取代。
21.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1为C3-C12环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤基、OH、氧代基、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基取代。
22.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个卤基、OH、氧代基、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基取代的3至6元杂环基。
23.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个卤基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的3至6元杂环基。
24.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个C1-C6烷基或OH取代的3至6元杂环基。
25.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个C1-C6烷基或OH取代的3至5元杂环基。
26.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1为被一个或多个C1-C6烷基或OH取代的3至5元杂环基。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤基、OH、氧代基、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基取代。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为任选地被一个或多个卤基取代的C1-C4烷基。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为任选地被一个或多个卤基取代的C1-C3烷基。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为乙基。
31.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R2为丙基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R2为异丙基。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式0化合物，
2.一种式0化合物，
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中w为n。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中w为ch。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x为c＝o或s(＝o)2。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x为s(＝o)2。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中y为nh、o或键。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中y为nh或键。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中y为nh。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基任选地被一个或多个卤基、oh、obn、氧代基、cn或c3-c6环烷基取代。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤基、oh、氧代基、cn或c3-c6环烷基取代。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个或多个卤基、oh、氧代基、cn或c3-c6环烷基取代的c1-c6烷基。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个或多个卤基、oh、氧代基、cn或c3-c6环烷基取代的c1-c4烷基。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个或多个卤基取代的c1-c4烷基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为c1-c4烷基。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为被一个或多个卤基取代的乙基。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1为-ch2-chf2或-ch2-cf3。
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中r1为异丙基。
19.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1为c3-c12环烷基、c6-c10芳基、5至10元杂芳基或3至12元杂环基，其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个卤基、oh、氧代基、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基或c1-c6烷氧基取代。
20.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1为c3-c12环烷基、5至10元杂芳基或3至12元杂环基，其中所述环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个卤基、oh、氧代基、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基或c1-c6烷氧基取代。
21.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1为c3-c12环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个卤基、oh、氧代基、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基或c1-c6烷氧基取代。
22.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个或多个卤基、oh、氧代基、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基或c1-c6烷氧基取代的3至6元杂环基。
23.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个或多个卤基、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基取代的3至6元杂环基。
24.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个或多个c1-c6烷基或oh取代的3至6元杂环基。
25.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被一个或多个c1-c6烷基或oh取代的3至5元杂环基。
26.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1为被一个或多个c1-c6烷基或oh取代的3至5元杂环基。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤基、oh、氧代基、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基或c1-c6烷氧基取代。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2为任选地被一个或多个卤基取代的c1-c4烷基。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2为任选地被一个或多个卤基取代的c1-c3烷基。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2为乙基。
31.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中r2为丙基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中r2为异丙基。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中r3为h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、nh2、nh-c1-c6烷基、n-(c1-c6烷基)2，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基任选地被一个或多个卤基、oh、氧代基、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基或c1-c6烷氧基取代。
34.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中r3为c1-c6烷基、nh-c1-c6烷基、n-(c1-c6烷基)2、烷基、烯基、炔基、烷氧基，任选地被一个或多个卤基、oh、氧代基、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基或c1-c6烷氧基取代。
35.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中r3为c1-c6烷基、nh-c1-c6烷基、n-(c1-c6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个卤基取代。
36.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中r3为c1-c6烷基、nh-c1-c6烷基、n-(c1-c6烷基)2或5至10元杂芳基，其中所述烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基或c1-c6烷氧基取代。
37.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中r3为c3-c12环烷基、c6-c10芳基、5至10元杂芳基、3至12元杂环基，其中所述环...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·卡卡逖安，S·S·库尔卡尼，S·K·萨曼塔，V·V·雷迪，G·M·麦克吉汉，W·H·米勒，N·P·卡普，
申请(专利权)人：赛达克斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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