【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用包括menin抑制剂和bcl-2抑制剂的组合治疗癌症的方法。
技术介绍
1、核磷蛋白(npm1)，编码一种主要为核仁定位的多功能蛋白，是成人急性髓性白血病(aml)中最常见的突变基因(约30％)。npm1突变导致其胞质定位异常(npm1c)。在npm1突变的aml中，混合谱系白血病(mll1)与menin的相互作用与menin的mll重排(mll1-r)具有共同的hox基因特征和依赖性。对menin的抑制作用已在npm1c和mll-raml中显示出抗白血病活性。aml中的npm1突变常发生于伴有其他突变的患者，如flt3-itd和flt3酪氨酸激酶结构域(tkd)突变。在mll-r/flt3-和npm1c/flt3-突变aml中，menin和flt 3联合抑制显示出增强的抗白血病活性。
2、靶向b细胞淋巴瘤2(bcl-2)是aml细胞和aml干/祖细胞存活的关键因素，已成为aml患者有前途的治疗选择。然而，尽管将bcl-2抑制剂维奈妥拉(venetoclax)与低甲基化药物联用有了显著改善，但大多数患者仍产生耐药性并最终复发。本公开解决了这些未满足的临床需求。
技术实现思路
1、在一些方面，本公开涉及在有此需要的受试者中用hox基因标记治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用menin抑制剂和bcl-2抑制剂的协同组合。在一些方面，本公开涉及在有此需要的受试者中用hox基因标记治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效治疗量的menin抑制剂和有效治疗量的bc
2、在一些方面，本公开涉及包含menin抑制剂和bcl-2抑制剂的治疗组合。所述组合任选包含cyp3a抑制剂、flt3抑制剂、低甲基化药物或其组合。
3、在一些方面，本公开涉及包含有效治疗量的menin抑制剂和有效治疗量的bcl-2抑制剂的治疗组合。所述组合任选包含cyp3a抑制剂、flt3抑制剂、低甲基化药物或其组合。
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1.一种在有需要的受试者中治疗具有HOX基因标记的癌症的方法，包括给受试者施用有效治疗量的menin抑制剂和有效治疗量的Bcl-2抑制剂的协同组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述menin抑制剂和Bcl-2抑制剂同时或依次口服施用。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效治疗量的menin抑制剂和有效治疗量的Bcl-2抑制剂的协同组合协同减少骨髓中的白血病CD34+CD38+/CD34+CD38-干细胞/祖细胞，协同减少大量白血病细胞，协同减少抗凋亡Bcl-2蛋白，与单独的menin抑制剂或Bcl-2抑制剂相比提高疗效，协同延长受试者的生存期，或其组合。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效治疗量的所述menin抑制剂和所述有效治疗量的Bcl-2抑制剂的协同组合协同地延长了所述受试者的生存期，其中所述受试者患有具有一个或多个AML突变的急性髓性白血病，所述AML突变选自具有异常细胞质定位的核磷蛋白1突变(NPM1c)、FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)和/或FLT3酪氨酸激酶结构域突变(TKD)
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与作为单一药剂施用的有效治疗量相比，所述menin抑制剂的有效治疗量、所述Bcl-2抑制剂的有效治疗量或两者均减少。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述menin抑制剂为5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-((反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺、N-乙基-2-((4-(7-((反式-4-(乙基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺、JNJ-75276617、KO-539、DS-1594b、DSP-5336，及其药学上可接受的盐，或其组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述menin抑制剂是5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-((反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺，或N-乙基-2-((4-(7-((反式-4-(乙基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N-异丙基苯甲酰胺，每天给药一次或两次，日剂量为200mg-600mg。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂是维奈妥拉、纳维托克、奥巴克拉、亚托曲塞、马利曲塞、S64315、奥利默森或其组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂是维奈妥拉，在第一周以20mg的日剂量给药，在第二周以50mg的日剂量给药，在第三周以100mg的日剂量给药，在第四周以200mg的日剂量给药，在第五周及随后的周以400mg的日剂量给药。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括施用CYP3A抑制剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括施用FLT3抑制剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述FLT3抑制剂是米哚妥林、索拉非尼、舒尼替尼、来他替尼、坦度替尼、吉瑞替尼、奎扎替尼、克雷诺拉尼或其组合。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括施用低甲基化药物。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述低甲基化药物是阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨或其组合。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括施用FLT3抑制剂和低甲基化药物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括施用额外的化疗剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述额外的化疗剂包括阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、卡培他滨、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞、光曲塞或其组合。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受用于癌症的维奈妥拉治疗，且所述受试者在先前维奈妥拉治疗的基础上病情进展。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已接受过维奈妥拉治疗并已对维奈妥拉产生抗性。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症为血液恶性肿瘤。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在有需要的受试者中治疗具有hox基因标记的癌症的方法，包括给受试者施用有效治疗量的menin抑制剂和有效治疗量的bcl-2抑制剂的协同组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述menin抑制剂和bcl-2抑制剂同时或依次口服施用。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效治疗量的menin抑制剂和有效治疗量的bcl-2抑制剂的协同组合协同减少骨髓中的白血病cd34+cd38+/cd34+cd38-干细胞/祖细胞，协同减少大量白血病细胞，协同减少抗凋亡bcl-2蛋白，与单独的menin抑制剂或bcl-2抑制剂相比提高疗效，协同延长受试者的生存期，或其组合。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效治疗量的所述menin抑制剂和所述有效治疗量的bcl-2抑制剂的协同组合协同地延长了所述受试者的生存期，其中所述受试者患有具有一个或多个aml突变的急性髓性白血病，所述aml突变选自具有异常细胞质定位的核磷蛋白1突变(npm1c)、flt3内部串联重复(flt3-itd)和/或flt3酪氨酸激酶结构域突变(tkd)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与作为单一药剂施用的有效治疗量相比，所述menin抑制剂的有效治疗量、所述bcl-2抑制剂的有效治疗量或两者均减少。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述menin抑制剂为5-氟-n,n-二异丙基-2-((4-(7-((反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺、n-乙基-2-((4-(7-((反式-4-(乙基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-n-异丙基苯甲酰胺、jnj-75276617、ko-539、ds-1594b、dsp-5336，及其药学上可接受的盐，或其组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述menin抑制剂是5-氟-n,n-二异丙基-2-((4-(7-((反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺，或n-乙基-2-((4-(7-((反式-4-(乙基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-n-异丙基苯甲酰胺，每天给药一次或两次，日剂量为200mg-600mg。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂是维奈妥拉、纳维托克、奥巴克拉、亚托曲塞、马利曲塞、s64315、奥利默森或其组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂是维奈妥拉，在第一周以20mg的日剂量给药，在第二周以50mg的日剂量给药，在第三周以100mg的日剂量给药，在第四周以200mg的日剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰勒德·M·麦吉汉，彼得·奥登里奇，宾·卡特，迈克尔·安德烈夫，
申请(专利权)人：赛达克斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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