用于治疗癌症的组合制造技术

本公开涉及用于治疗癌症的menin抑制剂和Bcl‑2抑制剂的组合，任选地进一步与低甲基化药物和/或FLT3抑制剂组合。具体来说，menin抑制剂联合维奈妥拉在治疗具有HOX基因标记的癌症(如急性髓性白血病)中具有协同作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本公开涉及用包括menin抑制剂和bcl-2抑制剂的组合治疗癌症的方法。

技术介绍

1、核磷蛋白(npm1)，编码一种主要为核仁定位的多功能蛋白，是成人急性髓性白血病(aml)中最常见的突变基因(约30％)。npm1突变导致其胞质定位异常(npm1c)。在npm1突变的aml中，混合谱系白血病(mll1)与menin的相互作用与menin的mll重排(mll1-r)具有共同的hox基因特征和依赖性。对menin的抑制作用已在npm1c和mll-raml中显示出抗白血病活性。aml中的npm1突变常发生于伴有其他突变的患者，如flt3-itd和flt3酪氨酸激酶结构域(tkd)突变。在mll-r/flt3-和npm1c/flt3-突变aml中，menin和flt 3联合抑制显示出增强的抗白血病活性。

2、靶向b细胞淋巴瘤2(bcl-2)是aml细胞和aml干/祖细胞存活的关键因素，已成为aml患者有前途的治疗选择。然而，尽管将bcl-2抑制剂维奈妥拉(venetoclax)与低甲基化药物联用有了显著改善，但大多数患者仍产生耐药性并最终复发。本公开本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种在有需要的受试者中治疗具有HOX基因标记的癌症的方法，包括给受试者施用有效治疗量的menin抑制剂和有效治疗量的Bcl-2抑制剂的协同组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述menin抑制剂和Bcl-2抑制剂同时或依次口服施用。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效治疗量的menin抑制剂和有效治疗量的Bcl-2抑制剂的协同组合协同减少骨髓中的白血病CD34+CD38+/CD34+CD38-干细胞/祖细胞，协同减少大量白血病细胞，协同减少抗凋亡Bcl-2蛋白，与单独的menin抑制剂或Bcl-2抑制剂相比提高疗效，协同延长受试者的生...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种在有需要的受试者中治疗具有hox基因标记的癌症的方法，包括给受试者施用有效治疗量的menin抑制剂和有效治疗量的bcl-2抑制剂的协同组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述menin抑制剂和bcl-2抑制剂同时或依次口服施用。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效治疗量的menin抑制剂和有效治疗量的bcl-2抑制剂的协同组合协同减少骨髓中的白血病cd34+cd38+/cd34+cd38-干细胞/祖细胞，协同减少大量白血病细胞，协同减少抗凋亡bcl-2蛋白，与单独的menin抑制剂或bcl-2抑制剂相比提高疗效，协同延长受试者的生存期，或其组合。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效治疗量的所述menin抑制剂和所述有效治疗量的bcl-2抑制剂的协同组合协同地延长了所述受试者的生存期，其中所述受试者患有具有一个或多个aml突变的急性髓性白血病，所述aml突变选自具有异常细胞质定位的核磷蛋白1突变(npm1c)、flt3内部串联重复(flt3-itd)和/或flt3酪氨酸激酶结构域突变(tkd)。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与作为单一药剂施用的有效治疗量相比，所述menin抑制剂的有效治疗量、所述bcl-2抑制剂的有效治疗量或两者均减少。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述menin抑制剂为5-氟-n,n-二异丙基-2-((4-(7-((反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺、n-乙基-2-((4-(7-((反式-4-(乙基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-n-异丙基苯甲酰胺、jnj-75276617、ko-539、ds-1594b、dsp-5336，及其药学上可接受的盐，或其组合。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述menin抑制剂是5-氟-n,n-二异丙基-2-((4-(7-((反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺，或n-乙基-2-((4-(7-((反式-4-(乙基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-n-异丙基苯甲酰胺，每天给药一次或两次，日剂量为200mg-600mg。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂是维奈妥拉、纳维托克、奥巴克拉、亚托曲塞、马利曲塞、s64315、奥利默森或其组合。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂是维奈妥拉，在第一周以20mg的日剂量给药，在第二周以50mg的日剂量给药，在第三周以100mg的日剂量给药，在第四周以200mg的日剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰勒德·M·麦吉汉，彼得·奥登里奇，宾·卡特，迈克尔·安德烈夫，
申请(专利权)人：赛达克斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：