【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及包含抗bcma抗体的抗体药物缀合物(adc)以及制备和使用其的方法。
技术介绍
和
技术实现思路
抗体-药物缀合物(adc)允许将药物部分靶向递送到肿瘤，并且在一些实施方式中，允许其在其中的细胞内累积，其中全身施用未经缀合的药物可能导致对正常细胞的不可接受的毒性水平(polakis p.(2005)《药理学最新观点(current opinion inpharmacology)》5:382-387)。adc是靶向化疗分子，其通过将有效的细胞毒性药物靶向表达抗原的肿瘤细胞而结合了抗体和细胞毒性药物的性质(teicher,b.a.(2009)《当前癌症药物靶标(current cancer drug targets)》9:982-1004)，由此通过最大化功效和最小化脱靶毒性来提高治疗指数(carter,p.j.和senter p.d.(2008)《癌症杂志(the cancerjour.)》14(3):154-169；chari,r.v.(2008)《化学研究述评(acc.chem.res.)》41:98-107)。本公开提供了包含通过连接子部分与药物部分缀合的抗bcma抗体的adc。在实施方式中，抗bcma抗体与表达bcma的癌细胞结合，并且允许癌细胞选择性摄取adc。在实施方式中，本文所提供的adc选择性地将有效量的药物部分递送到肿瘤组织，并且降低与相关adc相关的非特异性毒性。本文所描述的adc化合物包含具有抗癌活性的化合物。b细胞成熟抗原(bcma)，也被称为tnfrsf17和cd269(uniprot q02223)，是肿瘤坏死受体超家族的成
技术介绍
技术实现思路
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1.一种式(I)的抗体药物缀合物(ADC)：
2.根据权利要求1所述的ADC，其中Ab是抗BCMA抗体。
3.根据权利要求1或2所述的ADC，其中L1是与所述抗BCMA抗体的一个或两个硫或氮原子结合的连接子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的ADC，其中L1是：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的ADC，其中m是1、2、3、4、5、6、7或8。
6.根据权利要求5所述的ADC，其中m是2至8。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的ADC，其中L2是键、-C(O)-、-NH-、Val、Phe、Lys、-(4-氨基苄氧基羰基)-、Gly、Ser、Thr、Ala、β-Ala、瓜氨酸(Cit)、-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-或其组合。
8.根据权利要求7所述的ADC，其中L2是键、-C(O)-、-NH-、Val、Phe、Lys、-(4-氨基苄氧基羰基)-、-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-或其组合。
9.根据权利要求7所述的ADC，其中L2是键、-C(O)-、-NH-
10.根据权利要求7所述的ADC，其中L2是键、或-C(O)-(CH2)5-。
11.根据权利要求10所述的ADC，其中L2是
12.根据权利要求10所述的ADC，其中L2是
13.根据权利要求10所述的ADC，其中L2是
14.根据权利要求10所述的ADC，其中L2是-C(O)-(CH2)5-。
15.根据权利要求10所述的ADC，其中L2是
16.根据权利要求10所述的ADC，其中L2是
17.根据权利要求10所述的ADC，其中L2是
18.根据权利要求10所述的ADC，其中L2是
19.根据权利要求10所述的ADC，其中L2是
20.根据权利要求1至19中任一项所述的ADC，其中D是
21.根据权利要求20所述的ADC，其中R1是H。
22.根据权利要求20或21所述的ADC，其中R3是H、-OR3A、-(CH2)vOR6、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基。
23.根据权利要求22所述的ADC，其中R3是H、-OR3A、-(CH2)vOR6、未经取代的C1-C6烷基或经取代的C1-C6烷基。
24.根据权利要求22所述的ADC，其中R3是H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2N3、-CH2CH2N3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、
25.根据权利要求24所述的ADC，其中R3是甲基、-CH2OH、-CH2N3、
26.根据权利要求20至25中任一项所述的ADC，其中R4是H、-OR4A、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基。
27.根据权利要求26所述的ADC，其中R4是H、-OH、甲基、乙基、丙基或丁基。
28.根据权利要求27所述的ADC，其中R4是H或-OH。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的ADC，其中Z1是经取代或未经取代的芳基。
30.根据权利要求20至28中任一项所述的ADC，其中Z2是未经取代的亚芳基。
31.根据权利要求29所述的ADC，其中Z1是其中
32.根据权利要求31所述的ADC，其中Z1是
33.根据权利要求30所述的ADC，其中Z2是其中
34.根据权利要求33所述的ADC，其中Z2是
35.根据权利要求1至34中任一项所述的ADC，其中D是：
36.根据权利要求35所述的ADC，其中D是：
37.根据权利要求36所述的ADC，其中D是：
38.根据权利要求1至37中任一项所述的ADC，其中所述ADC是：
39.根据权利要求1至38中任一项所述的ADC，其中所述抗BCMA抗体包括包含SEQ IDNO:1的序列的VL CDR1、包含SEQ ID NO:2的序列的VL CDR2、包含SEQ ID NO:3的序列的VLCDR3、包含SEQ ID NO:4的序列的VH CDR1、包含SEQ ID NO:5的序列的VH CDR2和包含SEQID NO:6的序列的VH CDR3。
40.根据权利要求1至39中任一项所述...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的抗体药物缀合物(adc)：
2.根据权利要求1所述的adc，其中ab是抗bcma抗体。
3.根据权利要求1或2所述的adc，其中l1是与所述抗bcma抗体的一个或两个硫或氮原子结合的连接子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的adc，其中l1是：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的adc，其中m是1、2、3、4、5、6、7或8。
6.根据权利要求5所述的adc，其中m是2至8。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的adc，其中l2是键、-c(o)-、-nh-、val、phe、lys、-(4-氨基苄氧基羰基)-、gly、ser、thr、ala、β-ala、瓜氨酸(cit)、-(ch2)n-、-(ch2ch2o)n-或其组合。
8.根据权利要求7所述的adc，其中l2是键、-c(o)-、-nh-、val、phe、lys、-(4-氨基苄氧基羰基)-、-(ch2)n-、-(ch2ch2o)n-或其组合。
9.根据权利要求7所述的adc，其中l2是键、-c(o)-、-nh-、gly、ser、thr、ala、β-ala、cit、-(ch2)n-、-(ch2ch2o)n-或其组合。
10.根据权利要求7所述的adc，其中l2是键、或-c(o)-(ch2)5-。
11.根据权利要求10所述的adc，其中l2是
12.根据权利要求10所述的adc，其中l2是
13.根据权利要求10所述的adc，其中l2是
14.根据权利要求10所述的adc，其中l2是-c(o)-(ch2)5-。
15.根据权利要求10所述的adc，其中l2是
16.根据权利要求10所述的adc，其中l2是
17.根据权利要求10所述的adc，其中l2是
18.根据权利要求10所述的adc，其中l2是
19.根据权利要求10所述的adc，其中l2是
20.根据权利要求1至19中任一项所述的adc，其中d是
21.根据权利要求20所述的adc，其中r1是h。
22.根据权利要求20或21所述的adc，其中r3是h、-or3a、-(ch2)vor6、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基。
23.根据权利要求22所述的adc，其中r3是h、-or3a、-(ch2)vor6、未经取代的c1-c6烷基或经取代的c1-c6烷基。
24.根据权利要求22所述的adc，其中r3是h、甲基、乙基、丙基、丁基、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2n3、-ch2ch2n3、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3、
25.根据权利要求24所述的adc，其中r3是甲基、-ch2oh、-ch2n3、
26.根据权利要求20至25中任一项所述的adc，其中r4是h、-or4a、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的杂烷基。
27.根据权利要求26所述的adc，其中r4是h、-oh、甲基、乙基、丙基或丁基。
28.根据权利要求27所述的adc，其中r4是h或-oh。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的adc，其中z1是经取代或未经取代的芳基。
30.根据权利要求20至28中任一项所述的adc，其中z2是未经取代的亚芳基。
31.根据权利要求29所述的adc，其中z1是其中
32.根据权利要求31所述的adc，其中z1是
33.根据权利要求30所述的adc，其中z2是其中
34.根据权利要求33所述的adc，其中z2是
35.根据权利要求1至34中任一项所述的adc，其中d是：
36.根据权利要求35所述的adc，其中d是：
37.根据权利要求36所述的adc，其中d是：
38.根据权利要求1至37中任一项所述的adc，其中所述adc是：
39.根据权利要求1至38中任一项所述的adc，其中所述抗bcma抗体包括包含seq idno:1的序列的vl cdr1、包含seq id no:2的序列的vl cdr2、包含seq id no:3的序列的vlcdr3、包含seq id no:4的序列的vh cdr1、包含seq id no:5的序列的vh cdr2和包含seqid no:6的序列的vh cdr3。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的adc，其中所述抗bcma抗体包括具有与seq idno:7具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的vl。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的adc，其中所述抗bcma抗体包括具有与seq idno:8具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的vh。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的adc，其中所述抗bcma抗体包括具有seq idno:7的序列的vl。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的adc，其中所述抗bcma抗体包括具有seq idno:8的序列的vh。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的adc，其中所述抗bcma抗体是igg抗体，任选地其中所述抗bcma抗体是igg1抗体。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的adc，其中所述抗bcma抗体与人bcma结合，任选地其中所述人bcma具有seq id no:16的氨基酸序列。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的adc，其用于疗法。
47.根据权利要求46所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱同，A·B·哈萨诺夫，李辉，郭茂君，傅燕文，洪予丰，
申请(专利权)人：索伦托药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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