使用肽-寡核苷酸缀合物治疗强直性肌营养不良1型的方法技术

公开了治疗患有强直性肌营养不良1型(DM1)的受试者的方法。该方法包括施用包含以至少1个月的时间间隔分隔开的缀合物的多个剂量的治疗方案，其中所述缀合物包括寡核苷酸以及共价键合或经由接头连接至寡核苷酸的肽，所述肽包括侧翼为两个阳离子结构域的疏水结构域，所述阳离子结构域各自包括以下之一：RBRRBRR(SEQ ID NO：1)、RBRBR(SEQ ID NO：2)、RBRR(SEQ ID NO：3)、RBRRBR(SEQ ID NO：4)、RRBRBR(SEQ ID NO：5)、RBRRB(SEQ ID NO：6)、BRBR(SEQ ID NO：7)、RBHBH(SEQ ID NO：8)、HBHBR(SEQ ID NO：9)、RBRHBHR(SEQ ID NO：10)、RBRBBHR(SEQ ID NO：11)、RBRRBH(SEQ ID NO：12)、HBRRBR(SEQ ID NO：13)、HBHBH(SEQ ID NO：14)、BHBH(SEQ ID NO：15)、BRBSB(SEQ ID NO：16)、BRB[Hyp]B(SEQ ID NO：17)、R[Hyp]H[Hyp]HB(SEQ ID NO：18)和R[Hyp]RR[Hyp]R(SEQ ID NO：19)，并且所述疏水结构域包括以下之一：YQFLI(SEQ ID NO：20)、FQILY(SEQ ID NO：21)、ILFQY(SEQ ID NO：22)、FQIY(SEQ ID NO：23)、VWVW、WWPWW(SEQ ID NO：24)、WPWW(SEQ ID NO：25)和VWVPW(SEQ ID NO：26)；并且所述寡核苷酸包括总共12至40个邻接核碱基，其中至少9个邻接核碱基与CUG重复序列互补。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

专利
本专利技术涉及使用反义寡核苷酸的肽缀合物来治疗强直性肌营养不良1型的方法。

技术介绍

0、背景

1、通过其调节脊髓性肌萎缩症(sma)和杜兴氏肌营养不良(dmd)两者中的剪接的能力例证的，反义寡核苷酸已显示了用于治疗神经肌肉疾病的可观前景。三联体重复扩增，也称为三核苷酸重复扩增或微卫星重复扩增，是许多疾病的起因，并且此类扩增的调节可能具有治疗意义。反义寡核苷酸可以用于干预疾病发病机制中牵涉的蛋白质和rna种类之间的结合。

2、然而，这些有希望的反义治疗剂的治疗开发已因差的组织穿透性和细胞摄取而受到阻碍。

3、强直性肌营养不良1型(dm1)由肌强直性营养不良蛋白激酶(dmpk)转录物的3′-非翻译区中扩增的cug重复引起(mahadevan等人，science 255：1253-1255，1992)，关于所述肌强直性营养不良蛋白激酶的基因定位于19号染色体的长臂上。已开发了吗啉代aso，其能够与携带cug重复的dmpk转录物形成稳定的rna-吗啉代异源双链体。以这种方式，aso阻断了这些异常rna种类与其它蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种治疗患有强直性肌营养不良1型(DM1)的受试者的方法，所述方法包括施用包含以至少1个月的时间间隔分隔开的缀合物的多个剂量的治疗方案，其中所述缀合物包含寡核苷酸以及共价键合或经由接头连接至所述寡核苷酸的肽，

2.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是1至6个月。

3.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是2至6个月。

4.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是3至6个月。

5.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是4至6个月。

6.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是5至6个月。

7.权利要求1的方法，其中所述时间间隔...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种治疗患有强直性肌营养不良1型(dm1)的受试者的方法，所述方法包括施用包含以至少1个月的时间间隔分隔开的缀合物的多个剂量的治疗方案，其中所述缀合物包含寡核苷酸以及共价键合或经由接头连接至所述寡核苷酸的肽，

2.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是1至6个月。

3.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是2至6个月。

4.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是3至6个月。

5.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是4至6个月。

6.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是5至6个月。

7.权利要求1的方法，其中所述时间间隔是1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。

8.权利要求1至7中任一项的方法，所述治疗方案进一步包括治疗起始方案，所述治疗起始方案包括以2周的初始间隔将缀合物施用三次或四次。

9.权利要求1的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[cag]n-3’，其中n是5至8的整数。

10.权利要求9的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[cag]5-3’。

11.权利要求9的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[cag]6-3’。

12.权利要求9的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[cag]7-3’。

13.权利要求9的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[cag]8-3’。

14.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[agc]n-3’，其中n是5至8的整数。

15.权利要求14的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[agc]5-3’。

16.权利要求14的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[agc]6-3’。

17.权利要求14的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[agc]7-3’。

18.权利要求14的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[agc]8-3’。

19.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[gca]n-3’，其中n是5至8的整数。

20.权利要求19的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[gca]5-3’。

21.权利要求19的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[gca]6-3’。

22.权利要求19的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[gca]7-3’。

23.权利要求19的方法，其中所述寡核苷酸是5’-[gca]8-3’。

24.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述肽具有下述氨基酸序列rbrrbrfqilybrbr(seq id no：35)。

25.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述肽具有下述氨基酸序列rbrrbrrfqilyrbhbh(seq id no：37)。

26.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述肽具有下述氨基酸序列rbrrbrfqilyrbhbh(seq id no：44)。

27.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述肽通过其n末端与缀合物的剩余部分键合。

28.权利要求27的方法，其中所述肽的c末端是-conh2。

29.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述肽通过其c末端与缀合物的剩余部分键合。

30.权利要求29的方法，其中所述肽在其n末端处是酰化的。

31.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述缀合物具有下述结构：

32.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述缀合物具有下述结构：

33.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述缀合物具有下述结构：

34.权利要求1至7中任一项的方法，其中每个接头独立地具有式(i)：

35.权利要求34的方法，其中t2是-c(o)-。

36.权利要求34的方法，其中每个r1独立地为-y1-x1-z1，其中：

37.权利要求34的方法，其中每个r1独立地为-y1-x1-z1，其中：

38.权利要求34的方法，其中每个r1独立地为-y1-x1-z1，其中：

39.权利要求34的方法，其中每个r1独立地为-y1-x1-z1，其中：

【专利技术属性】
技术研发人员：C·戈弗雷，S·布雷斯格德尔，A·荷兰，S·甘努，
申请(专利权)人：肽世代公司，
类型：发明
国别省市：