本发明专利技术涉及新的一类具有强抗孕酮活性的甾体化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
芳基甾族化合物及其衍生物本专利技术涉及新的与孕激素受体结合并具有强抗促孕活性的甾族化合物，用于制备该甾族化合物的甾类中间体，以及制备该甾族中间体的方法。这类化合物可用于治疗子宫肌瘤(纤维瘤)，子宫内膜异位和一些肿瘤(在摘除前形成的子宫颈癌)，以及用在激素置换疗法中，并且控制生育和生殖。孕酮在生殖健康和功能中起重要的作用。例如，它影响到子宫、乳房、子宫颈以及下丘脑垂体单位的良好发育。它也具有额外的生殖活性，后者尚未作充分的研究，如对大脑，免疫系统，血管内皮系统和脂质代谢等的效应。它能给出如此广宽的效应，很明显这些化合物可模拟孕酮(作为激动剂)的一些效应，能拮抗这些效应(作为拮抗剂)或者显示其混合效应(部分激动剂或混合的激动剂/拮抗剂效应)，从而可用来治疗各种各样的疾病情况和症状。甾族激素发挥其作用时，部分地通过与细胞内受体相结合。那些与合宜的受体相结合的且是雌激素和雄激素的拮抗剂或是部分激动剂的化合物长期以来是已知的。但是，一直到1982年前后才宣布该类化合物被发现，其能与孕酮受体相结合，而且有拮抗孕酮的作用。自此以后，很多这样的化合物被报道于科学文献和专利文献中。并且，它们的体外效应在动物和人体上已作了研究。虽然如雌激素的化合物和一些酶抑制剂能预防内源性孕酮的生理效应，但在此讨论中，“抗孕酮”被定义为那些和孕酮受体结合的化合物。指出抗孕酮在很多医学治疗条件下是有效的信息是可取的。这些信息概括于医学研究的报告中(Donaldson,Molly S.；Dorflinger,L.；Brown,Sarah S,；Benet,Leslie Z.,Editors,ClinicalApplications of Mifepristone (RU 486) and OtherAntiprogestins,Committee on Antiprogestins:Assessing theScience,Institute of Medicine,National Academy Press,1993)。鉴于孕酮在生殖中担任了关键性的角色，抗孕酮能在生殖力的控制上起到作用，包括避孕(长期的和紧急意外时或性交后)，以及月经的感应和妊娠在医学上的终止并不出人意料。但是有许多其它潜在的应用，已经通过小型临床研究或临床前的研究得到支持，其中有以下方面1．阵痛和分娩--抗孕酮可用在阵痛前的子宫颈感应成熟时，例如在足孕时或者由于致命死亡必然所引起的阵痛时。它们也可在足孕或足孕后妊娠时，用来帮助引起阵痛。2．子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)的治疗--这些非恶性肿瘤可以对20％以上超过30岁、处于生殖年间的妇女侵袭，而且是妇女处于生殖期最常见的手术原因之一。子宫切除这个对持久性病症采取的普通疗法，当然会造成不良后果。3．子宫内膜易位的治疗--这种普通的(5-15％发病率，较大多数在不育妇女中)又常常是处于痛苦的状况下的疾病，现在采用药物治疗，例如，达那唑或促性腺激素释放的激素同系物，其有显著的副作用，或一定要作外科处理。4．激素替代疗法，可用来中断或缩短孕酮的活性。5．肿瘤，特别是乳腺癌--在许多乳腺癌中，孕酮受体的存在提出了应用抗孕酮来治疗转移的癌或预防癌的复发或初期发展。6．其它肿瘤，如脑膜瘤--这些大脑膜肿瘤(虽然是非恶性的)能对病人造成死亡，而且缺乏非外科的治疗措施。7．雄性避孕--抗孕酮能干扰精液的成活力，虽然这是不是抗促孕的效应还有争论，但它涉及到该化合物的抗糖皮质激素的活性。8．抗雌激素效应--至少在一些试验中一些抗孕酮和雌激素的作用相对抗。但显然通过一种机理，其并不涉及传统的激素受体。这就揭示了其各式各样的在医学上应用的可能性。9．抗糖皮质激素效应--这是抗孕酮的常见副作用，它在一些场合里是有用的，例如，治疗库欣综合症，而且在免疫失调中能起到作用。在一些情况能使该效应减到最小是需要的。这些孕酮激动剂的效应和用途在文献中已有报道。近期研究表明一些与已知抗孕酮结构有关的化合物在一些生物系统中具有强的激动活性(例如，在发育未全的家兔子宫内初期雌激素的传统孕酮效应；参见C.E.Cook et al.,Life Sciences 52,155-162(1993))。这些化合物在人体内细胞衍生的受体系统内是部分激动剂，在那里它们结合的部位明显地不同于孕酮和抗孕酮两者的部位(Wagner et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,93,8739-8744(1996))。于是，抗孕酮的总类别可具有许多亚类，在临床表现上可以不同。最早的抗孕酮，除了具有11-β芳基取代基外，还有17-β羟基和各种不同的17-α取代基。(见于实例，Teutsch,Jean G.；Costerousse,Germain；Philibert,Daniel；&Deraedt,Roger.新型甾族化合物U.S.4,386,085.1983；Philibert,Teutsch,Jean G.；Costerousse,Germain & Deraedt,Roger.3-酮基-19-去甲-Δ4,9-类固醇 U.S.4,477,445.1983；Teutsch,Jean G.；Pantin,Germain；Costerousse,Saint-Maurice；Daniel Philibert；La Varenne SaintHilaire；Roger Deraedt，专利技术人，甾族化合物衍生物 RousselUclaf,assignee.U.S.4,447,424.1984；Cook,C.Edgar；Tallent,C.Ray；Reel,Jerry R.,& Wani,Mansukh C.17α-(取代甲基)-17β-羟基/酯化羟基甾族化合物类，以及含有它们的药物组合物。U.S.4,774,236(1988)和4,861,763(1989))。后来发现，在11-β-芳基的存在下17β-乙酰基，17α-酰氧基也能产生具有抗促孕效应的化合物(Cook,C.Edgar；Lee,Y.-W.；Reel,Jerry R.；Wani,Mansukh C.,Rector,Douglas.11β-取代孕酮类似物.U.S.Patent Nos.4,954,490(1990)和5,073,548(1991))，并且这些发现的不同变更也已被进行。然而，在化合物的17β-酰基系列的17α位置上引入16α-乙基基团或氢取代基的报道导致激动或部分激动的活性(C.E.Cook etal.,Life Sciences,52,155-162(1993))。可是在通常情况下，抗促孕活性常常和甾族化合物核上的11β-芳基取代基及Δ4,9-3-酮或Δ4-3-酮部分的存在有关。与抗促孕活性有关的11β-芳基部分的取代基已有广泛报道(参见Teutsch,G.&Philibert,D.从化学家的观点看抗孕酮的历史和背景。人类生殖，Jun；9(Supplement 1):12-31(1994))。本专利技术的一个新特征是发现达到了强的且基本完全的抗促孕反应且在传统的体内孕前期反应体量中很少或无激动效应(在发育未齐的雌性家兔身上所作Clauberg试验本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ激素或抗激素甾体化合物及其药用盐，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为＊＊＊其中ｑ为０或１，Ｙ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，其中的ｍ为整数０－５，或Ｙ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｚ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｎ＝ ０－２，ｐ＝０－２，Ｚ为杂原子（任意取代的，其中ＣＨ↓［２］基团可被任意取代）；或Ｒ↑［１］为（Ｎ－咪唑基）－或（Ｎ－吡咯基）－；且Ｒ↑［１２］为Ｈ或卤素；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１２］结合形成环＊＊＊其中Ｗ为ＣＨ↓［２］， ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，或Ｓ，并且Ｒ↑［４］为Ｈ，ＣＨ↓［３］，或Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，Ｘ为Ｏ或ＮＯＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４ ］链炔基，Ｃ↓［６］芳基，或杂芳基，它们可被任意取代；或Ｘ为（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低级烷基）↓［３］）或（Ｈ，ＯＣＯＲ↑［５］），其中Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ ↓［４］链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链炔基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；或Ｘ为＊＊＊其中Ｙ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，其中ｍ＝０－３ 或Ｙ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｚ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｎ＝０－２，ｐ＝０－２且Ｚ为杂原子（任意取代的），或Ｚ为被一或两个低级烷基取代的碳原子；Ｒ↑［６］为Ｈ，ＣＨ↓［３］或卤素；Ｒ↑［７］为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］ 烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链炔基，它们可被任意取代；或Ｒ↑［７］为Ｏ－ＣＯ－Ｒ↑［８］或Ｏ－Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［８］为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［ １８］链炔基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］环烷基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；并且Ｒ↑［９］为Ｈ，低级烷基，链烯基或链炔基，卤素，Ｏ－ＣＯ－Ｒ↑［８］或 ＯＲ↑［８］，其中Ｒ↑［８］的定义同上所述。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：CE库克，JA凯普勒，张平生，李跃威，CR塔伦特，
申请(专利权)人：研究三角协会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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