本发明专利技术涉及一类新颖的１７β－酰基－１７α－丙炔基甾族化合物，它们表现有效的抗促孕活性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
专利
本专利技术涉及-类新颖的17β-酰基-17α-丙炔基甾族化合物，它们据信与孕激素受体结合，表现出有力的抗促孕活性。这些化合物可用于子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位和某些肿瘤的治疗，用于在分娩前使宫颈成熟，用于激素替代疗法和用于生育力与生殖的控制。背景讨论孕酮在生殖健康与功能中扮演主要角色。例如，它对子宫、乳房、宫颈和下丘脑-垂体单位的作用已得到充分确认。它还具有额外生殖的活性，对此研究还不太充分，例如对脑、免疫系统、血管内皮系统的作用和对脂质代谢的作用。鉴于这种作用的广泛性，显然，模仿孕酮的有些作用的化合物(激动剂)、拮抗这些作用的化合物(拮抗剂)或表现混合作用的化合物(部分激动剂或混合型激动剂/拮抗剂)可用于治疗各种疾病状态和状况。甾族激素在部分程度上通过与细胞内受体结合来发挥它们的作用。与适当受体结合并且是雌性激素与雄性激素的拮抗剂或部分激动剂的化合物早已为人所知，但是直到1982年左右，才宣布发现了与孕酮受体结合并且拮抗孕酮作用的化合物。从此以后，在科学与专利文献中报道了大量这样的化合物，研究了它们对动物和人的体外作用。尽管诸如雌激素等化合物和某些酶抑制剂能够阻止内源性孕酮的生理学作用，不过在该讨论中，“抗孕酮”限于与孕酮受体结合的那些。现在可以获得关于抗孕酮对大量医学状况有效的信息。该信息已经总结在Institute of Medicine的报告中(Donaldson，Molly S.；Dorflinger，L.；Brown，Sarah S.；Benet，Leslie Z.，Editors，Clinical Applications of Mifepristone(RU 486) and OtherAntiprogestins，Committee on AntiprogestinsAssessing theScience，Institute of Medicine，National Academy Press，1993)。鉴于孕酮在生殖中所扮演的关键角色，抗孕酮能够参与生育力控制也就不足为奇了，包括避孕(长期的和紧急的，或性交后的)、月经诱导和用医药手段终止妊娠，但是还有很多其他潜在的用途，已经得到少量临床或临床前期研究的支持。其中有1.生产和分娩——抗孕酮可以用于在生产诱导之前使宫颈成熟，例如到期的或者由于胎儿死亡而必须诱导生产时。它们还可以用于在足月或逾期妊娠中帮助诱导生产。2.子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)的治疗——这些非恶性肿瘤可以波及高达20％的30岁以上的妇女，是育龄妇女手术的最常见原因之一。子宫切除术是顽固症状的常用疗法，当然也会导致不育。3.子宫内膜异位的治疗——这种常见(发病率5至15％，在不育妇女中还要高得多)和经常疼痛的状况现在用诸如达那唑等药物或促性腺激素-释放激素类似物进行治疗，这些药物具有明显的副作用，或者必须用手术方法进行治疗。4.激素替代疗法，它们可以用来阻断或缩减孕酮的活性。5.癌症，特别是乳腺癌——在很多乳腺癌中都存在孕酮受体，这暗示了抗孕酮在治疗转移癌或预防癌的复发或最初形成中的用途。6.其他肿瘤，例如脑脊膜瘤——这些脑膜肿瘤尽管是非恶性的，也会导致患者死亡，缺乏非手术的疗法。7.男性避孕——抗孕酮能够干扰精子活力，不过这种作用是否是抗促孕作用仍处在争论中，因为它可能涉及这些化合物的抗糖皮质激素活性。8.抗雌激素作用——至少有些抗孕酮在某些试验中对抗雌激素的作用，但是其机理显然不涉及经典的激素受体。这为它们的医学用途打开了各种可能性。9.抗糖皮质激素作用——这是抗孕酮常见的副作用，在有些情况下可能是有用的，例如库兴氏综合征的治疗，可能在免疫机能紊乱中起一定作用。在其他情况下，需要使该作用最小化。文献对孕酮激动剂的作用和用途已有充分的引证。另外，最近还显示，某些在结构上与已知抗孕酮有关的化合物在某些生物系统内具有强烈的激动活性(例如经典的对雌激素-灌注的未成熟兔子宫的孕酮作用；参见C.E.Cook等，Life Sciences，52，155-162(1993))。这样的化合物在从人细胞衍生的受体系统内是部分激动剂，在这里它们与不同于孕酮和抗孕酮部位的部位结合(Wagner等，Proc.Natl.Acad.Sci.，93，8739-8744(1996))。因此，抗孕酮的大类可以具有小类，它们的临床表现可以是各不相同的。抗促孕活性一般与甾族化合物核上存在的11β-芳基取代基、以及Δ4，9-3-酮或Δ4-3-酮部分有关。不过，已经显示甾族化合物D-环上的取代基可能对这些化合物的生物学表现具有显著影响(见上)。最早的抗孕酮是用17β-羟基和各种17α-取代基取代的(例如参见Teutsch，Jean G.；Costerousse，Germain；Philibert，Daniel，andDeraedt，Roger.新颖的甾族化合物。美国专利No.4,386,085.1983；Philibert，Daniel；Teutsch，Jean G.；Costerousse，Germain，and Deraedt，Roger.3-酮基-19-降-Δ-4，9-甾族化合物。美国专利No.4,477,445.1983；Teutsch，Jean G.；Pantin，Germain；Costerousse，Saint-Maurice；Daniel Philibert；La VarenneSaint Hilaire；Roger Deraedt，inventors.甾族衍生物.RousselUclaf，assignee。美国专利No.4,447,424.1984；Cook，C.Edgar；Tallent，C.Ray；Reel，Jerry R.，and Wani，Mansukh C.17α-(取代的-甲基)-17β-羟基/酯化羟基甾族化合物和含有它们的药物组合物。美国专利Nos.4,774,236(1988) and 4,861,763(1989))。后来发现，17β-乙酰基、17α-酰氧基也能够产生抗促孕作用(Cook，C.Edgar；Lee，Y.-W.；Reel，Jerry R.；Wani，Mansukh C.，Rector，Douglas。11β-取代的孕酮类似物。美国专利Nos.4,954,490(1990)和5,073,548(1991))，还已经对这些发现作出了各种变换。不过，在17β-酰基系列化合物的17α-位上引入16α-乙基或氢取代基会产生激动或部分激动活性(C.E.Cook et al.，Life Sciences，52，155-162(1993))。因此，甾族化合物D-环的改变会对生物学活性产生各种影响。因此仍然需要表现更高特异性的抗孕酮化合物。Cook等在美国专利5,073,548中报道了17α-炔基-11β-(取代的苯基)-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮化合物，但是没能例证17β-酰基-17α-丙炔-1-基化合物。Cook等在1998年3月16日提交的未决美国申请Ser.No.09/035,949报道了17β-酰基-11β-环氨基苯基甾族化合物。因此，本专利技术的目的是提供新颖而有效的孕酮拮抗剂(抗孕酮)和混合型或部分孕酮激动剂，提供它们在包括人在内本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构Ⅰ的激素或抗激素甾族化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］是（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｎ－、ＣＨ↓［３］ＮＨ－、ＮＨ↓［２］－；Ｒ↑［２］是ＣＨ↓［３］－、ＣＦ↓［３］－、ＨＯＣＨ↓［２］－；Ｒ↑［３］是Ｈ－、ＣＨ↓［３］ －、ＣＨ↓［３］Ｏ－、ＣＨ↓［３］ＣＯＯ－；Ｒ↑［４］是Ｈ－、ＣＨ↓［３］－、Ｆ－、Ｃｌ－；和Ｘ是Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、ＮＯＨ、ＮＯＣＨ↓［３］，及其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：CE库克，JA凯普勒，JM欧莱利，
申请(专利权)人：研究三角协会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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