本发明专利技术涉及药物活性的１４β－Ｈ－甾醇、包含这些甾醇的药物组合物以及新的化合物在制备药物中的应用。更具体而言，发现本发明专利技术的１４β－Ｈ－甾醇可用于调节减数分裂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,包含该甾醇的药物组合物以及这些衍生物在制备减数分裂调节药物中的应用的制作方法
本专利技术涉及药物活性甾醇，包含这些甾醇作为活性物质的药物组合物以及这些新的化合物在制备药物中的应用。更具体而言，发现本专利技术的甾醇可用于调节减数分裂。减数分裂是生殖细胞的独特而且是最终的过程，而有性繁殖是以这些生殖细胞为基础的。减数分裂包括两个减数分裂过程。在第一个分裂过程中，先进行母体基因与父体基因之间的交换，然后染色体对分裂成两个子细胞。它们仅包含染色体和2c DNA数量(1n)的一半。第二个减数分裂过程不涉及DNA合成。因此，该分裂过程导致仅有1c DNA的单倍生殖细胞形成。减数分裂过程在雄和雌生殖细胞中是类似的，但是时间程序以及导致卵及精子形成的分化过程有非常大的差异。在生命的早期，通常在出生之前，所有的雌生殖细胞都进入第一个减数分裂过程的前期，但所有的细胞随后在该前期中都以卵母细胞的形式停止(dictyate状态)，直至青春期后形成卵。这样，从生命的早期，雌性就已具有卵母细胞储备，并用至该储备耗尽。雌性中的减数分裂在受精后才完成，而且每个生殖细胞仅产生一个卵子和两个流产极体。相反地，雄性生殖细胞中的一些仅在青春期后进入减数分裂，并在整个生命过程中形成干群(stem population)生殖细胞。一旦开始，雄性细胞中的减数分裂将没有任何延迟地进行，并产生4个精子。对于控制雄性和雌性中减数分裂启动的机理仅知道很少。在卵母细胞中，新的研究表明卵泡嘌呤、次黄嘌呤或腺嘌呤有可能是减数分裂停止的原因(Downs，S.M.等人，Dev Biol 92(1985)454-458；Epplg.J.J.等人，DevBiol 119(1986)313-321；以及Downs，S.M.，Mol Reprod Dev 35(1993)82-94)。Byskov等人首次描述了在胚胎鼠性腺的培养体系中存在扩散性减数分裂调节物质(Byskov，A.G.等人，Dev Biol 52(1976)193-200)。减数分裂活化物质(MAS)是由其中进行减数分裂的胚胎鼠卵巢分泌的，而防止减数分裂的物质(MPS)是由具有休止且非减数分裂的生殖细胞的、已发生形态分化的睾丸释放的。这表明MAS和MPS的相对浓度调节雄性和雌性生殖细胞中减数分裂的开始、停止和重新开始(Byskov，A.G.等人，在The Physiology of Reproduction中，Raven Press，New York(1994))。已清除地知道，如果可以调节减数分裂，则可控制繁殖。最近的一篇文章(Byskov，A.G.等人，Nature 374(1995)，559-562)描述到可从牛睾丸和人卵母细胞液中分裂出某些活化卵母细胞减数分裂的甾醇(T-MAS和FF-MAS)。已知在WO96/27658、WO97/00884、WO98/28323和WO98/52965中描述了可调节减数分裂的化合物。本专利技术的目的是提供可在雄性和雌性、特别是人中通过抑制减数分裂而用作避孕药的新化合物。本专利技术涉及以下通式I的14β-H-甾醇或其酯 其中R3代表氢原子或者与R3′一起代表额外的键，R3′代表氢原子或者与R3一起代表额外的键，R4代表氢原子或者甲基，R4′代表氢原子或者甲基，R7代表氢原子或者与R8一起代表额外的键，R8代表氢原子或者与R7或与R9一起代表额外的键，R9代表氢原子或者与R8或与R11一起代表额外的键，R15代表氢原子、羟基、卤原子或者与R15′一起代表氧代基团或者与R16一起代表额外的键或者与R22′一起代表氧桥，R15′代表氢原子、C1-C8直链或支链烷基、C6-C10芳基或者与R15一起代表氧代基团，R16代表氢原子、羟基、卤原子或者与R15一起代表额外的键或者与R22一起代表额外的键，R22代表氢原子、C1-C8直链或支链并任选取代的烷基或者烯基、任选取代的C6-C10芳基或者与R16一起代表额外的键或者与R22′一起代表C1-C8直链或支链亚烷基，R22′代表氢原子、羟基或者与R15一起代表氧桥或者与R22一起代表C1-C8直链或支链亚烷基。当在说明书以及权利要求书中使用时，无论单独还是组合使用，烷基都可以是直链或者支链烷基。C1-C8烷基代表具有1-8个碳原子的烷基优选的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和环己基。术语烯基是指不饱和烷基。优选的例子是乙烯基、烯丙基、异戊烯基、和异戊二烯基。术语卤素是指氟、氯、溴或碘。当在本说明书及权利要求书中使用时，诸如R15与R15′一起代表氧代基团的说明是指，氧代基团(＝O)存在于15位，而且因此在15位处没有氢原子。术语C6-C10芳基代表任选被卤素、(C1-C4)烷氧基、羟基或者(C1-C4)烷基取代的苯基。术语C1-C8直链或支链亚烷基是指具有1-8个碳原子的亚烷基。该基团通过一个双键连接在甾醇的22位碳原子上。优选的例子是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基和亚环己基。令人惊奇地发现，在14位(碳原子的编号是根据IUPAC命名法)处的氢原子为β构型对于减数分裂抑制活性是非常重要的。存在14β-H-甾醇时，FF-MAS的减数分裂活化作用被降低或者完全消除。目前已知的减数分裂调节物质是14α-H和△14-胆甾烷衍生物(Byskov，A.G.等人，Nature 374(1995)，559-562)，而且表现出减数分裂激活活性或者低的抑制活性。相反地，本专利技术的14β-H甾醇强烈拮抗天然FF-MAS的作用，而且因此是减数分裂抑制剂。这些发现使得所述化合物对于避孕是特别有利的。优选的式I化合物是在如实施例13所述的卵母细胞实验中测试时，至少抑制生发泡破碎达20％，优选至少抑制40％，特别优选抑制至少60％，而且在如实施例12所述的卵母细胞实验中不激活减数分裂。通式I的化合物在其分子中具有多个手性中心，而且因此存在几个异构体形式。所有这些异构体以及它们的混合物都在本专利技术的范围内(除非另有说明)。优选的通式I化合物是其中具有3β-OH基团和一个△8双键。另外还优选的式I化合物是，其中R15代表氢原子或者羟基。其他优选的通式I化合物是其中R22代表C1-C8直链或支链并任选取代的烷基或者与R22’一起代表C1-C8直链或支链亚烷基。在另一个实施方案中，本专利技术涉及通式I化合物的酯。所述酯通常是用酸酯化式I化合物中的一个或多个羟基而形成的，所述酸可例如选自于琥珀酸、戊二酸以及其他脂族二羧酸、烟酸、异烟酸、乙基碳酸、磷酸、磺酸、氨基磺酸、苯甲酸、乙酸、丙酸和其他脂族单羧酸。特别优选的本专利技术式I化合物如下4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15β-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8-烯-3β，15α-二醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15-二烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-7，9(11)，15-三烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，23(E)-三烯-3β-醇，4，4-二甲基-5α，14β-胆甾-8，15，24-三烯-3β-本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物或其酯：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↑［３］代表氢原子或者与Ｒ↑［３′］一起代表额外的键，Ｒ↑［３′］代表氢原子或者与Ｒ↑［３］一起代表额外的键，Ｒ↑［４］代表氢原子或者甲基，Ｒ↑［４′］代表氢原子或者甲基， Ｒ↑［７］代表氢原子或者与Ｒ↑［８］一起代表额外的键，Ｒ↑［８］代表氢原子或者与Ｒ↑［７］或与Ｒ↑［９］一起代表额外的键，Ｒ↑［９］代表氢原子或者与Ｒ↑［８］或与Ｒ↑［１１］一起代表额外的键，Ｒ↑［１５］代表氢原子、羟基、卤原子 或者与Ｒ↑［１５′］一起代表氧代基团或者与Ｒ↑［１６］一起代表额外的键或者与Ｒ↑［２２′］一起代表氧桥，Ｒ↑［１５′］代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基或者与Ｒ↑［１５］一起代表氧代基团， Ｒ↑［１６］代表氢原子、羟基、卤原子或者与Ｒ↑［１５］一起代表额外的键或者与Ｒ↑［２２］一起代表额外的键，Ｒ↑［２２］代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链并任选取代的烷基或者烯基、任选取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基或者与Ｒ↑ ［１６］一起代表额外的键或者与Ｒ↑［２２′］一起代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链亚烷基，Ｒ↑［２２′］代表氢原子、羟基或者与Ｒ↑［１５］一起代表氧桥或者与Ｒ↑［２２］一起代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］直链或支链亚烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：彼得埃斯佩林，约阿希姆库恩克，亨利洛朗，托尔斯滕布卢姆，克丽斯塔黑格勒哈通，莫尼卡莱塞尔，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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