新颖α4β7肽单体和二聚体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及肽二聚体化合物和肽单体化合物，其有效地体内抑制α4β7与粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)结合、对α4β1结合具有高选择性以及在胃肠条件下具有高稳定性。本申请是针对现有技术，尤其是针对当前可用的整合素拮抗剂还没有充分解决的本领域中的问题和需求而研发的。

Novel alpha 4 beta 7 peptide monomer and two polymer antagonist

The present invention relates to two peptide dimers and peptide compounds, the effective inhibition of alpha 4 beta 7 and mucosal addressin cell adhesion molecule (MAdCAM) with the alpha 4 beta 1 combined with high selectivity and high stability in gastrointestinal conditions. The present application is aimed at existing technologies, especially for the problems and requirements of the currently available integrin antagonists that have not yet been adequately addressed in this field.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖α4β7肽单体和二聚体拮抗剂相关申请案的交叉引用本申请案要求2014年10月1日申请的美国临时申请案第62/058,506号；2014年10月1日申请的美国临时申请案第62/058,510号；2015年4月17日申请的美国临时申请案第62/149,257号；以及2015年7月15日申请的美国临时申请案第62/192,934号的优先权；其全部以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及具有适用于治疗由整合素结合引起或加剧的病状的活性的新颖化合物、包含所述化合物的药学组合物、使用所述化合物治疗的方法以及阻断或破坏整合素结合的方法。
技术介绍
整合素是从细胞粘附和迁移到基因调节范围内的许多细胞过程中涉及的非共价缔合的α/β杂二聚细胞表面受体(杜博瑞(Dubree)等人,选择性α4β7整合素拮抗剂和其作为消炎剂的可能性(Selectiveα4β7IntegrinAntagonistandTheirPotentialasAnti-inflammatoryAgents),药物化学杂志(J.Med.Chem.)2002,45,3451-3457)。整合素的差异表达可以调整细胞的粘附特性，允许不同白血球群体回应于不同发炎信号募集到特定器官。如果任其发展，那么整合素介导的粘附过程可能导致慢性发炎和自体免疫疾病。α4整合素(α4β1和α4β7)在淋巴细胞于整个胃肠道中迁移时起基本作用。它们在大多数白血球(包括B淋巴细胞和T淋巴细胞)上表达，它们在这里通过分别结合到其各别主要配位体、血管细胞粘附分子(VCAM)和粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)来介导细胞粘附。蛋白质的结合特异性的差异在于VCAM既结合α4β1又以较低程度结合α4β7，而MAdCAM对α4β7具有高度特异性。除了与α4子单元配对之外，β7子单元还与αE子单元形成杂二聚络合物，从而形成αEβ7，它主要在肠、肺以及泌尿生殖道中的上皮内淋巴细胞(IEL)上表达。αEβ7还在肠道中的树突状细胞上表达。αEβ7杂二聚体结合于上皮细胞上的E-钙粘素。认为IEL细胞提供上皮细胞室内的免疫监督机制。因此，同时阻断αEβ7和α4β7可以是适用于治疗肠发炎病状的方法。特定整合素-配位体相互作用的抑制剂已经显示是治疗多种自体免疫疾病的有效消炎剂。举例来说，对α4β7展现高结合亲和力的单克隆抗体已经对胃肠自身发炎/自体免疫疾病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)展现治疗益处。然而，这些疗法中的一个干扰α4β1整合素-配位体相互作用，由此对患者产生危险副作用。利用双重特异性小分子拮抗剂的疗法已经在动物模型中显示类似副作用。因此，所属领域中需要对α4β7整合素具有高亲和力并且对α4β1整合素具有高选择性的整合素拮抗剂分子，如用于多种胃肠自体免疫疾病的疗法。本专利技术提供这类整合素拮抗剂分子和相关组合物和方法。
技术实现思路
已经响应于技术现状并且具体来说响应于当前可用的整合素拮抗剂尚未完全解决的所属领域中的问题和需要研发了本专利技术。因此，本专利技术提供α4β7拮抗剂单体和二聚体肽，例如用作消炎和/或免疫抑制剂。另外，本专利技术提供α4β7拮抗剂单体和二聚体肽，其用于治疗与α4β7对表达MAdCAM的组织的生物功能有关的病状。本专利技术涉及展现整合素拮抗剂活性的新颖肽化合物。本专利技术进一步涉及对α4β7整合素展现高特异性并且增加口服稳定性的新颖肽化合物。在具体实施例中，本专利技术涉及具有适用于治疗由整合素结合引起或加剧的病状的活性的新颖化合物、包含所述化合物的药学组合物、使用所述化合物治疗的方法以及阻断或破坏整合素结合的方法。化合物是对α4β7整合素具有高亲和力的整合素拮抗剂分子，其可用作针对多种胃肠自体免疫疾病的疗法。在某些实施例中，本专利技术的化合物是包含两个成对子单元的二聚体，所述子单元经连接部分由其C或N末端连接在一起。在某些实施例中，本专利技术的二聚体子单元肽中的一个或两个进一步包含两个天然或非天然氨基酸，它们能够桥接形成环状结构。因此，本专利技术的具体化合物包含二聚肽，二聚体的各子单元含有经二硫桥键、酰胺键或另一种或等效连接中的至少一个的环状结构。当作为治疗剂经口投予时，这一特征向化合物提供增加的稳定性。另外，这一特征进一步提供增加的特异性和效能。所属领域的技术人员应了解，本文所披露的C和N末端连接子部分是适合连接子的非限制性实例，并且本专利技术可以包括任何适合连接子部分。因此，本专利技术的一些实施例包含由选自本文和附图和表格中所述的肽分子的两个单体子单元构成的均二聚体或杂二聚体分子，其中各别单体的C或N末端经任何适合连接子部分连接，提供具有优良整合素拮抗剂活性的二聚体分子。另一方面，本专利技术提供用于治疗需要整合素拮抗剂疗法的个体的组合物，其包含式(I)的二聚体化合物，或本文或附图和表格中所述的任何其它化合物，以及药学上可接受的载剂。另一方面，本专利技术提供一种用于观测和诊断疾病的诊断方法，其包含投予口服稳定的式(I)化合物，或本文或附图中所述的任何其它化合物，所述化合物经螯合基团和可检测标记中的至少一个进一步标记，用作用于无创诊断程序的体内显影剂。在某些实施例中，本专利技术的化合物是单体。本专利技术的各单体肽进一步包含两个天然或非天然氨基酸，其能够桥接形成环状结构。因此，本专利技术的化合物包含单体肽，各自经二硫化物盐桥、酰胺键或等效连接中的至少一个形成环状结构。当作为治疗剂经口投予时，这一特征向化合物提供增加的稳定性。与非环状类似物相比，这一特征进一步提供增加的特异性和效能。在一个实施例中，本专利技术包括肽二聚体化合物，其包含两个经连接的式(I)的单体子单元：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14(式(I))或其药学上可接受的盐，其中：Xaa1是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa2是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa3是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa4是能够与Xaa10形成键的任何氨基酸；Xaa5选自由以下各项组成的群组：N-Me-Arg、Arg、N-Me-Lys、Phe(4-胍基胍基)、Phe(4-氨甲酰基)、Cit、Phe(4-NH2)、N-Me-homoArg、homoArg、Tyr、Dap、Dab、Arg-Me-sym、Arg-Me-asym、Cav以及His；Xaa6是Ser、Gly、Thr或Ile；Xaa7是Asp、Asp(OMe)或N-Me-Asp；Xaa8选自由以下各项组成的群组：Thr、Val、Ile、Leu、homoLeu、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Tyr、Trp、Met、Nle以及N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；Xaa9选自由以下各项组成的群组：Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Glu、Ile、Val、N-丁基Ala、N-戊基Ala、N-己基Ala、环丁基Ala、环戊基Ala、Leu、Nle、Cba、homoLeu、Cpa、Aoc以及N-Me-Leu；Xaa10是能够与Xaa4形成键的任何氨基酸；Xaa11不存在或选自由以下各项组成的群组：芳香族氨基酸、经取代的芳香族氨基酸以及Tic；Xaa12不存在或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肽二聚体化合物，其包含两个经连接的式(I)的单体子单元：Xaa

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.01 US 62/058,506;2014.10.01 US 62/058,510;1.一种肽二聚体化合物，其包含两个经连接的式(I)的单体子单元：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14(式(I))或其药学上可接受的盐，其中：Xaa1是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa2是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa3是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa4是Pen或Cys；Xaa5选自由以下各项组成的群组：N-Me-Arg、Arg、N-Me-Lys、Phe(4-胍基胍基)、Phe(4-氨甲酰基)、Cit、Phe(4-NH2)、N-Me-homoArg、homoArg、Tyr、Dap、Dab、Arg-Me-sym、Arg-Me-asym、Cav以及His；Xaa6是Ser、Gly、Thr或Ile；Xaa7是Asp、Asp(OMe)或N-Me-Asp；Xaa8选自由以下各项组成的群组：Thr、Val、Ile、Leu、homoLeu、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Tyr、Trp、Met、Nle以及N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；Xaa9选自由以下各项组成的群组：Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Glu、Ile、Val、N-丁基Ala、N-戊基Ala、N-己基Ala、环丁基Ala、环戊基Ala、Leu、Nle、Cba、homoLeu、Cpa、Aoc以及N-Me-Leu；Xaa10是Pen；Xaa11不存在或选自由以下各项组成的群组：芳香族氨基酸、经取代的芳香族氨基酸以及Tic；Xaa12不存在或选自由以下各项组成的群组：芳香族氨基酸、经取代的芳香族氨基酸、Glu、D-Glu、homoGlu、Asp、D-Asp、D-homoGlu、Gla、β-homoGlu、Tic、Aic、Gln、Cit、Glu(OMe)、Asn、D-His、Tic、Phe(3-COOH)、D-Arg、Bip、D-Trp、Phe、D-Phe、D-Val、D-Thr、D-Tyr、D-Lys、D-Ile、D-His、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-homoGlu、联苯基-Gly、联苯基-Ala、Homo-Phe、D-1-Nal、D-2-Nal、Thr以及Val，以及相应D-氨基酸和电子等排体；Xaa13是不存在或Pro或任何氨基酸；以及Xaa14选自由以下各项组成的群组：具有胺侧链的任何氨基酸、Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、HomoLys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Cys、HomoCys、Pen、D-HomoCys、D-Cys、D-Pen、Asp、Glu、D-Asp、D-Glu以及HomoSer、HomoGlu、D-homoGlu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、N-Me-D-Glu以及N-Me-D-Asp；其中：Xaa5选自由以下各项组成的群组：Cit、Phe(4-氨甲酰基氨基)以及N-Me-homoArg；Xaa8选自由以下各项组成的群组：Leu、homoLeu、Nle以及Val；Xaa9选自由以下各项组成的群组：Cba、homoLeu以及Cpa；Xaa11选自由以下各项组成的群组：Tic、Phe(2-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(4-COOH)、Phe(4-OMe)以及Phe(4-tBu)；Xaa12选自由以下各项组成的群组：Aic、Gln、Cit、Glu(OMe)、D-His、Tic、Phe(3-COOH)、D-Arg、Bip、D-Trp、Phe、D-Phe、D-Val、D-Thr、D-1-Nal、D-2-Nal、Thr、Val；或Xaa13是Pro；以及其中所述肽二聚体化合物的一个或两个单体子单元在Xaa4和Xaa10之间包含二硫键。2.根据权利要求1所述的肽二聚体化合物，其进一步包含连接所述两个单体子单元的连接子部分，其中所述连接子部分任选地选自由以下各项组成的群组：DIG、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、IDA-Palm、IDA-Boc、IDA-异戊酸、三嗪、三嗪-Boc、间苯二甲酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、丁二酸、生物素、戊二酸、壬二酸、庚二酸、十二烷二酸、脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、杂芳香族化合物、分子量为约400Da到约40,000Da的聚乙二醇、双官能连接子、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)活化的二酯以及双-顺丁烯二酰亚胺。3.根据权利要求2所述的肽二聚体化合物，其中各单体子单元的N末端经所述连接子部分连接以提供N末端二聚体化合物。4.根据权利要求2所述的肽二聚体化合物，其中各单体子单元的C末端经所述连接子部分接合以提供C末端二聚体化合物。5.根据权利要求1到4中任一项所述的肽二聚体化合物，其中Xaa5是N-Me-Arg。6.根据权利要求1到5中任一项所述的肽二聚体化合物，其中Xaa6是Ser，Xaa7是Asp，Xaa8是Thr和/或Xaa9是Leu。7.根据权利要求1到6中任一项所述的肽二聚体化合物，其中Xaa11是Tic、Phe(2-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(4-COOH)、Phe(4-OMe)或Phe(4-tBu)。8.根据权利要求1到4中任一项所述的肽二聚体化合物，其中：Xaa5是N-甲基-Arg；Xaa6是Ser；Xaa7是Asp；Xaa8是Thr或Val；Xaa9是Leu；Xaa11选自由以下各项组成的群组：Trp、Phe、2-Nal、1-Nal、Tyr、His、Phe(4-F)、Phe(4-CF3)、Phe(4-CH3)、Phe(4-tBu)、Bip、Phe(4-COOH)、Gly、3,3-二苯基Gly、3,3二苯基Ala、Tic、β-homoTrp、D-1-Nal、D-2-Nal、Phe(2,4-二Cl)、Phe(3,4-二Cl)、Phe(4-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Tyr(Me)以及HomoPhe；Xaa12选自由以下各项组成的群组：任何芳香族氨基酸、Glu、D-Glu以及β-homoGlu；Xaa13不存在；以及Xaa14选自由以下各项组成的群组：D-Lys、N-Me-Lys以及D-N-Me-Lys。9.根据权利要求8所述的肽二聚体化合物，其中两个子单元都包含以下序列中的一个：Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(Phe-(4-COOH)-(β-homoGlu)-(D-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-Glu-(N-Me-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)；或Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)，其中所述子单元经其C末端连接。10.根据权利要求8所述的肽二聚体化合物，其中两个子单元都包含以下序列中的一个：Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(Phe-(4-COOH)-(β-homoGlu)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-Glu；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)；或Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu，其中所述子单元经其N末端连接。11.根据权利要求9或10所述的肽二聚体化合物，其中所述子单元经DIG连接子连接。12.根据权利要求9或权利要求10所述的肽二聚体化合物，其中所述肽二聚体化合物具有以下结构中的一个：[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(Phe-(4-COOH)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-Glu-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(Phe-(4-COOH)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-Glu-(N-Me-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-OH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(Phe-(4-COOH)-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-Glu-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-NH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(Phe-(4-COOH)-(β-homoGlu)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-Glu-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-OH2]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-OH]2-DIG；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-OH]2-DIG；或[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-OH]2-DIG。13.根据权利要求12所述的肽二聚体化合物，其中所述肽二聚体化合物是乙酸盐。14.根据权利要求1到4中任一项所述的肽二聚体化合物，其中所述肽二聚体化合物C末端OH。15.根据权利要求1所述的肽二聚体化合物，其进一步包含在选自由Xaa3、Xaa5、Xaa7-Xaa9以及Xaa11-Xaa13组成的群组的一个或多个位置处的N(α)甲基化。16.根据权利要求1所述的肽二聚体化合物，其进一步包含在选自由Xaa1-Xaa3和Xaa11-Xaa14组成的群组的一个或多个位置处的酰化。17.根据权利要求1所述的肽二聚体化合物，其中Xaa1和Xaa2不存在，并且Xaa3为Ac。18.根据权利要求1所述的肽二聚体化合物，其中Xaa11、Xaa12和Xaa13中的一个或多个不存在。19.一种式(IV)的肽单体化合物：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14(式(IV))或其药学上可接受的盐，其中：Xaa1是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa2是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa3是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa4是Pen和Cys；Xaa5选自由以下各项组成的群组：N-Me-Arg、Arg、N-Me-Lys、Phe(4-胍基)、Phe(4-氨甲酰基氨基)、Cit、Phe(4-NH2)、N-Me-homoArg、homoArg、Tyr、Dap、Dab、Arg-Me-sym、Arg-Me-asym、Cav以及His；Xaa6是Ser、Gly、Thr或Ile；Xaa7是Asp、Asp(OMe)或N-Me-Asp；Xaa8选自由以下各项组成的群组：Thr、Val、Ile、Leu、homoLeu、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Tyr、Trp、Met、Nle以及N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；Xaa9选自由以下各项组成的群组：Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Glu、Ile、Val、N-丁基Ala、N-戊基Ala、N-己基Ala、环丁基Ala、环戊基Ala、Leu、Nle、Cpa、Cba、homoLeu、Aoc以及N-Me-Leu；Xaa10是Pen或Cys；Xaa11不...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾少克·伯翰德瑞，迪奈施·V·帕特尔，吉尼特·泽梅德，莱瑞·C·马赛艾克斯，刘永鸿，
申请(专利权)人：领导医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US