用于合成α4β7肽拮抗剂的方法技术

本发明专利技术提供了制备α4β7肽单体和二聚体拮抗剂的方法。本发明专利技术的方法包括固相和溶液相方法，以及通过较小肽片段的缩合合成。本发明专利技术的方法还包括涉及合成包含一个或多个青霉胺残基的肽的方法。残基的肽的方法。残基的肽的方法。

【技术实现步骤摘要】
(i)的肽连接的接头将步骤(i)的肽与步骤(ii)的肽缀合。
[0008]在其它方面，本专利技术的方法提供一种制备肽二聚体化合物的方法，其包含(i)合成具有包含两个青霉胺残基的序列的肽，并通过肽的氧化环化在肽的两个青霉胺残基之间引入分子内二硫桥键以提供环肽，以及(ii)通过接头缀合两当量的步骤(i)的环化单体肽。
[0009]在本专利技术的其它实施例中，肽二聚体的肽通过固相肽合成来合成。在本专利技术的其它实施例中，肽二聚体的肽通过溶液相肽合成来合成。
[0010]在具体实施例中，本专利技术的方法提供了通过溶液相和/或固相化学方法使用廉价的起始材料和温和试剂以商业和/或工业量合成含有青霉胺的肽的方法，以产生高纯度肽。在本专利技术的某些实施例中，青霉胺的硫醇基受乙酰氨基甲基(Acm)或三苯基甲基(Trt) 保护基团保护或作为假脯氨酸(
ψR,R
Pro)衍生物受到保护。在本专利技术的某些实施例中，青霉胺作为假脯氨酸衍生物掺入肽中。
[0011]在某些实施例中，本专利技术提供合成化合物A(SEQ ID NO:1)、其两性离子、水合、溶剂化形式以及药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物的方法。
[0012][0013]化合物A
[0014]在具体实施例中，本专利技术提供合成化合物B(SEQ ID NO:2)的环化肽单体的方法。
[0015][0016]化合物B.
[0017]在本专利技术的其它实施例中，使用固相肽合成然后通过Pen残基的氧化环化来制备化合物B。
[0018]在本专利技术的其它实施例中，使用Fmoc化学、固相肽合成制备化合物B。在本专利技术的具体实施例中，化合物B在合适的树脂上用选自由以下组成的组的氨基酸合成：Fmoc
‑ꢀ
D
‑
Lys(Boc)
‑
OH、Fmoc
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
(4
‑
t
Bu)Phe
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Pen(Acm)
‑ꢀ
OH、Fmoc
‑
L
‑
Pen(Trt)
‑
OH、Fmoc
‑
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
OH、Bpoc
‑
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
OH、Cbz
‑ꢀ
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
OH、Fmoc
‑
Pen(
ψH,H
ProPro)
‑
OH、Bpoc
‑
Pen(
ψH,H
ProPro)
‑
OH、Cbz
‑ꢀ
Pen(
ψH,H
ProPro)
‑
OH、Fmoc
‑
Leu
‑
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
OH、Bpoc
‑
Leu
‑
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
OH、Cbz
‑
Leu
‑ꢀ
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
OH、Fmoc
‑
Leu
‑
Pen(
ψH,H
ProPro)
‑
OH、Bpoc
‑
Leu
‑
Pen(Pro)
‑
OH、或Cbz
‑
Leu
‑ꢀ
Pen(Pro)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Thr(
t
Bu)OH、Fmoc
‑
L
‑
Asp(O
t
Bu)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑ꢀ
Asp(O
t
Bu)
‑
Thr(
ΨMe,Me
Pro)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Ser(
t
Bu)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
N(Me)
‑
Arg(Pbf)
‑
OH、Fmoc
‑ꢀ
L
‑
Trp(Boc)
‑
OH、Fmoc
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Glu(O
t
Bu)
‑
OH)、Fmoc
‑
D
‑
Glu(O
t
Bu)
‑ꢀ
OH和Fmoc
‑
N
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
OH。
[0019]在本专利技术的其它实施例中，化合物B在三环酰胺接头树脂(Ramage Resin)上制备。在本专利技术的其它实施例中，化合物B用以下受保护的氨基酸制备：Fmoc
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
OH、 Fmoc
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
(4
‑
t
Bu)Phe
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Pen(Acm)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Leu
‑ꢀ
OH、Fmoc
‑
L
‑
Thr(
t
Bu)OH、Fmoc
‑
L
‑
Asp(O
t
Bu)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Ser(
t
Bu)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
N(Me)
‑ꢀ
Arg(Pbf)
‑
OH。在本专利技术的其它实施例中，化合物B用以下受保护的氨基酸制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.受保护的肽，其选自：HN(Me)Arg(pbf)
‑
Ser(tBu)
‑
Asp(OtBu)
‑
Thr(tBu)
‑
Leu
‑
Pen(Trt)
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
OH(SEQ ID NO:87)；HN(Me)Arg(pbf)
‑
Ser(tBu)
‑
Asp(OtBu)
‑
Thr(tBu)
‑
Leu
‑
Pen(Acm)
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
β
‑
homoGlu(OtBu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
OH(SEQ ID NO:87)；Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2；H
‑
Pen(Trt)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:4)；H
‑
Pen(Acm)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:4)；Leu
‑
Pen(Trt)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:83)；Leu
‑
Pen(Acm)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:83)；Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(Trt)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:84)；Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(Acm)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:84)；Asp(O
t
Bu)
‑
Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(Trt)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:85)；Asp(O
t
Bu)
‑
Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(Acm)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:85)；Ser(tBu)
‑
Asp(O
t
Bu)
‑
Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(Trt)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:86)；Ser(tBu)
‑
Asp(O
t
Bu)
‑
Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(Acm)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:86)；HN(Me)Arg(pbf)
‑
Ser(tBu)
‑
Asp(OtBu)
‑
Thr(tBu)
‑
Leu
‑
Pen(Trt)
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
β
‑
homoGlu(OtBu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:87)；HN(Me)Arg(pbf)
‑
Ser(tBu)
‑
Asp(OtBu)
‑
Thr(tBu)
‑
Leu
‑
Pen(Acm)
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:87)；Ser(tBu)
‑
Asp(O
t
Bu)
‑
Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:86)；Ser(
t
Bu)
‑
Asp(O
t
Bu)
‑
Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(Pro)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:86)；Asp(O
t
Bu)
‑
Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:85)；Asp(O
t
Bu)
‑
Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(Pro)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:85)；Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:84)；Thr(
t
Bu)
‑
Leu
‑
Pen(Pro)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:84)；Leu
‑
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:83)；
Leu
‑
Pen(Pro)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:83)；H
‑
Pen(
ψMe,Me
Pro)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:4)；H
‑
Pen(Pro)
‑
Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2(SEQ ID NO:4)；Phe(4
‑
t
Bu)
‑
β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2；和β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2。2.如权利要求1所述的肽，其中所述肽为β
‑
homoGlu(O
t
Bu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
NH2。3.如权利要求1所述的肽，其中所述肽选自：HN(Me)Arg(pbf)
‑
Ser(tBu)
‑
Asp(OtBu)
‑
Thr(tBu)
‑
Leu
‑
Pen(Trt)
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
β
‑
homoGlu(OtBu)
‑
D
‑
Lys(Boc)
‑
OH(SEQ ID NO:87)；和HN(Me)Arg(pbf)
‑
Ser(tBu)
‑
Asp(OtBu)
‑
Thr(tBu)
‑
Leu
‑
Pen(Acm)
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
β
‑
hom...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾少克，
申请(专利权)人：领导医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：