白细胞介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途制造技术

本发明专利技术提供了白细胞介素

【技术实现步骤摘要】
白细胞介素
‑
23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途
[0001]本申请是申请号为202080061472.1(申请日：2020年7月9日，专利技术名称：白细胞介素
‑
23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途)的中国专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2019年7月10日提交的美国临时专利申请第62/872,477号的优先权，所述临时专利申请通过引用整体并入本文。
[0004]序列表
[0005]本申请是通过EFS
‑
Web以电子方式提交的并包括以电子方式提交的呈.txt格式的序列表。.txt文件包含在2020年7月2日创建的标题为PRTH_043_01WO_ST25.txt并且大小为171千字节的序列表。此.txt文件中包含的序列表是本说明书的一部分并通过引用整体并入本文。


[0006]本专利技术涉及白细胞介素
‑
23受体(IL
‑
23R)的新型肽抑制剂，及其用于治疗或预防多种疾病和病症(包括炎症性肠病、克罗恩病(Crohn
′
s disease)和牛皮癣)的用途。

技术介绍

[0007]白细胞介素
‑
23(IL
‑
23)细胞因子在自身免疫炎症以及相关疾病和病症(例如多发性硬化症、哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎症性肠病(IBD)(例如溃疡性结肠炎)和克罗恩病)的发病机制中起着至关重要的作用。对IBD的急性和慢性小鼠模型的研究揭示了IL
‑
23R和下游效应细胞因子在疾病发病机制中的主要作用。IL
‑
23R表达于各种适应性和先天性免疫细胞上，所述免疫细胞包括Th17细胞、γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞、巨噬细胞和先天淋巴样细胞，所述细胞在肠中大量地存在。在肠粘膜表面，发现IL
‑
23R的基因表达和蛋白质水平在IBD患者中升高。据认为IL
‑
23通过促进产生IL
‑
6、IL
‑
17和肿瘤坏死因子(TNF)的致病性CD4
+
T细胞群的发展来介导这种作用。
[0008]IL
‑
23的产生在肠中富集，其中据认为其在通过肠道炎症的T细胞依赖性和T细胞非依赖性途径通过对T
‑
辅助因子1(Th1)和Th17相关细胞因子的作用来调控耐受性与免疫性之间的平衡中，以及在抑制肠道中的调节性T细胞反应从而有利于炎症中起着关键作用。此外，IL
‑
23受体(IL
‑
23R)的多态性与炎症性肠病(IBD)的易感性相关，进一步确立了IL
‑
23途径在肠稳态中的关键作用。
[0009]牛皮癣(一种影响约2％
‑
3％的一般人群的慢性皮肤病)已被证实是由人体T细胞炎性反应机制介导的。Il
‑
23具有若干白细胞介素中的一种，其作为牛皮癣发病机制中的关键参与者，据称是通过经由诱导白细胞介素
‑
17、调节T记忆细胞和激活巨噬细胞来维持慢性自身免疫炎症。已显示IL
‑
23和IL
‑
23R的表达在患有牛皮癣的患者的组织中增加，并且中和IL
‑
23的抗体在动物牛皮癣模型中显示对牛皮癣发展的IL
‑
23依赖性抑制。
[0010]IL
‑
23是由独特p19亚基和IL
‑
12的p40亚基组成的异二聚体，IL
‑
12是参与干扰素
‑
γ(IFN
‑
γ)产生T辅助因子1(T
H
l)细胞的发育的细胞因子。虽然IL
‑
23和IL
‑
12都含有p40亚基，但它们具有不同的表型特性。例如，缺乏IL
‑
12的动物易患炎症性自身免疫性疾病，而缺乏IL
‑
23的动物具有抗性，这可能是由于缺乏IL
‑
23的动物的CNS中产生IL
‑
6、IL
‑
17和TNF的CD4
+ T细胞的数量减少所致。IL
‑
23与IL
‑
23R结合，IL
‑
23R是由IL
‑
12Rβ1和IL
‑
23R亚基组成的异二聚体受体。IL
‑
23与IL
‑
23R的结合激活Jak
‑
stat信号传导分子Jak2、Tyk2以及Stat1、Stat3、Stat4和Stat5，尽管Stat4激活基本上较弱并且不同的DNA结合Stat复合物是与IL
‑
12相比响应于IL
‑
23而形成。IL
‑
23R与Jak2组成性缔合并以配体依赖性方式与Stat3缔合。与主要作用于天然CD4(+)T细胞的IL
‑
12相比，IL
‑
23优先作用于记忆CD4(+)T细胞。
[0011]已致力于鉴定抑制IL
‑
23途径的治疗性部分，以用于治疗IL
‑
23相关疾病和病症。已鉴定结合至IL
‑
23或IL
‑
23R的多种抗体，包括乌司奴单抗(ustekinumab)，一种已被批准用于治疗牛皮癣的结合IL
‑
23的人源化抗体。最近，已鉴定结合至IL
‑
23R并抑制IL
‑
23结合至IL
‑
23R的多肽抑制剂(参见例如美国专利申请公开第US2013/0029907号)。克罗恩病或牛皮癣使用乌司奴单抗和布雷奴单抗(briakinumab)(其靶向常见的p40亚基)和替拉珠单抗(tildrakizumab)、古塞库单抗(guselkumab)、MEDI2070和BI
‑
655066(其靶向IL
‑
23的独特的p19亚基)的临床试验突显了IL
‑
23信号传导阻滞在治疗人类炎症性疾病中的潜力。虽然这些发现具有前景性，但在鉴定优先靶向肠中IL
‑
23途径的稳定和选择性的药剂方面仍存在挑战，所述药剂可用于治疗肠炎症，例如肠道疾病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和相关病症。
[0012]显然，本领域中仍需要靶向IL
‑
23途径的新型治疗剂，其可用于治疗和预防IL
‑
23相关疾病，包括那些与肠道中自身免疫性炎症相关的疾病。另外，用于从肠道的内腔侧特异性靶向IL
‑
23R的化合物和方法可为罹患肠组织的局部炎症的IBD患者提供治疗益处。本专利技术通过提供结合IL
‑
23R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种白细胞介素
‑
23受体的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(II
″
)的氨基酸序列：X7
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
X15
‑
R
2 (II
″
)其中X7是被氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；X8是Gln、α
‑
MeLys、α
‑
MeLeu、α
‑
MeLys(Ac)、β
‑
高Gln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、α
‑
MeGln、α
‑
MeAsn、Iys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高
‑
Lys(Ac)、1
‑
Nal、2
‑
Nal或Trp；X9是Abu、Cys、(D)Cys、α
‑
MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；X10是未被取代的Phe，或被卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、羧基、羧酰胺基、2
‑
氨基乙氧基或2
‑
乙酰基氨基乙氧基取代的Phe；X11是2
‑
Nal、Phe(2
‑
Me)、Phe(3
‑
Me)、Phe(4
‑
Me)、Phe(3，4
‑
二甲氧基)、1
‑
Nal、未被取代的Trp，或被氰基、卤基、烷基、卤烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；X12是4
‑
氨基
‑4‑
羧基
‑
四氢吡喃(THP)、α
‑
MeLys、α
‑
MeLeu、α
‑
MeArg、α
‑
MePhe、α
‑
MeLeu、α
‑
MeLys、α
‑
MeAsn、α
‑
MeTyr、Ala、或环己基Ala、Lys或Aib；X13是Aib、Glu、Cit、Gln、Iys(Ac)、α
‑
MeArg、α
‑
MeGlu、α
‑
MeLeu、α
‑
MeLys、α
‑
Me
‑
Asn、α
‑
MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高
‑
Lys(Ac)或Lys；或者X13是Lys、聚乙二醇化Lys、b
‑
高Glu或Lys(Y2
‑
Ac)，其中Y2是氨基酸；X14是Asn、2
‑
Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β
‑
Ala、His、Thr、n
‑
Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α
‑
MeGln、α
‑
MeAsn、α
‑
MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高
‑
Lys(Ac)或Lys(Ac)；X15Leu、(D)Leu、β
‑
Ala、Cit或(D)Lys；R2是OH或NH2；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物包含在两个Pen残基之间的二硫键或在Abu与Cys之间的硫醚键；并且其中所述肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物抑制白细胞介素
‑
23(IL
‑
23)与IL
‑
23受体的结合。2.如权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(I
′
)的氨基酸序列：X4
‑
X5
‑
X6
‑
X7
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
X15
ꢀꢀ
(I
′
)其中X4是Abu、Cys、(D)Cys、α
‑
MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；X5是Cit、Glu、Gly、Leu、Ile、β
‑
Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、α
‑
MeGln、α
‑
MeLys、α
‑
MeLeu、α
‑
MeAsn、Lys(Ac)、α
‑
MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、高
‑
Lys(Ac)、Gln、Asp或Cys；并且X6是Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α
‑
MeGln、α
‑
MeLys、α
‑
MeLeu、α
‑
MeAsn、α
‑
MeThr、α
‑
MeSer或Val。3.如权利要求1所述的肽抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂是根据式(Z
′
)：R1‑
X4
‑
X5
‑
X6
‑
X7
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
X15
‑
R2(Z
′
)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4是Abu、Cys、(D)Cys、α
‑
MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；X5是Cit、Glu、Gly、Leu、Ile、β
‑
Ala、Ala、Iys、Asn、Pro、α
‑
MeGln、α
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：领导医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：