一种抗肿瘤的多肽及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤的多肽及其制备方法和应用。所述多肽的氨基酸序列通式如下：LVALX1X2PLSGGX3；其中：X1、X2和X3分别为任意的L型或D型的天然氨基酸。本发明专利技术的多肽具有良好的肿瘤抑制活性，可通过抑制血管形成细胞例如人脐静脉内皮细胞(HUVEC细胞)增殖，抑制肿瘤细胞迁移。本发明专利技术的多肽体内代谢具有可预测性，容易合成，具有高选择性和高活性，安全性高，可高通量标准化生产，较单克隆抗体的生产成本更低，更易生产，具有良好的临床应用潜力。具有良好的临床应用潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤的多肽及其制备方法和应用
[0001]本申请要求申请日为2021/12/20的中国专利申请CN202111565490.6的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。


[0002]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种抗肿瘤的多肽及其制备方法和应用。

技术介绍

[0003]肿瘤的生长过程可分为两个时期：血管前期和血管期。血管前期因缺少血液的供应，肿瘤处于休眠状态，直径1
‑
2mm，并不发病；血管期因获得充足的血液供应，肿瘤体积快速增大，产生浸润、转移，并诱导新生血管生成。肿瘤血管形成(angiogenesis)是指肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。肿瘤新生血管形成过程中受血管形成的促进因子和抑制因子调节。血管形成抑制因子通过抑制肿瘤组织血管形成，断绝血液供应，间接的抑制肿瘤细胞的增长。用血管形成抑制因子治疗肿瘤具有抗瘤谱广、没有毒副作用、不产生耐药性等优点。血管形成抑制因子不能直接杀伤肿瘤细胞，停药后肿瘤会复发，因此血管形成抑制因子主要是作为化疗药物的辅助药物，配合化疗药物使用，用以减少化疗药物剂量，降低化疗药物的毒性。
[0004]恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，寻找新型高效、低毒的抗肿瘤药物抑制是国内外医药研发的热点。小分子多肽具有分子量小、低毒性、高活性、易于穿透肿瘤细胞等特点，且能以多种方式给药、易于多途径吸收、不易产生耐药性。蛋白质类大分子药物分子量大、结构复杂，不易穿透细胞，且具有免疫原性，而小分子多肽结构易于改造，人工合成成本较低，由于其具有相对分子质量(Mr)小、活性高、毒性低的特点，在肿瘤的临床治疗上有重要的价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术缺少具有抗肿瘤活性的小分子多肽药物的不足，提供一种抗肿瘤的多肽及其制备方法和应用。所述抗肿瘤多肽具有良好的肿瘤抑制活性，例如可抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC细胞)增殖和肿瘤细胞迁移。具有良好的临床应用潜力。
[0006]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0007]本专利技术的第一方面提供一种多肽，所述多肽的氨基酸序列通式如如SEQ ID NO:1所示：
[0008]LVALX1X2PLSGGX3(SEQ ID NO:1)；
[0009]其中：X1、X2和X3分别为任意的L型或D型的天然氨基酸。
[0010]本专利技术一些实施方案中，X3为M或正亮氨酸(Norleucine)。
[0011]本专利技术一些实施方案中，X1为N、D、Q或E；优选N。
[0012]本专利技术一些实施方案中，X2为S或T；优选S。
[0013]本专利技术一些具体实施方案中，X1为N，X2为S，X3为M；例如，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示。
[0014]本专利技术的第二方面提供一种制备如第一方面所述的多肽的方法，所述方法选自自然提取、酶水解法、发酵法、基因工程表达和化学合成。
[0015]本专利技术的第三方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如第一方面所述的多肽。
[0016]本专利技术一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
[0017]本专利技术中，所述药学上可接受的载体可以为药学上可接受的药物辅料。所述药物辅料可为本领域常规，较佳地包括药学上可接受的赋形剂、填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂、吸附载体、缓释微球、埋植剂、原位微球、脂质体、微乳、原位水凝胶、纳米粒、蛋白酶抑制剂、生物黏附剂等。
[0018]本专利技术的第四方面提供一种如第一方面所述的多肽或者如第三方面所述的药物组合物在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用。
[0019]本专利技术一些实施方案中，所述疾病为肿瘤。
[0020]本专利技术中，所述肿瘤可为本领域常规，较佳地为肺癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌或者神经胶质瘤。所述肺癌例如为非小细胞肺癌或小细胞肺癌；所述肠癌例如为结肠癌或直肠癌；所述胰腺癌例如为胰腺导管腺癌或胰腺腺泡细胞癌；所述乳腺癌例如为非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌；所述肝癌例如为原发性肝癌或继发性肝癌；所述神经胶质瘤例如为星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、松果体瘤或脉络丛乳头状瘤。
[0021]本专利技术一些具体实施方案中，所述肿瘤为肝癌。
[0022]本专利技术的第五方面提供一种套装药盒，所述套装药盒包括药盒A和药盒B；
[0023]其中，所述药盒A包括如第一方面所述的多肽或者如第三方面所述的药物组合物；所述药盒B包括其他治疗剂。
[0024]本专利技术一些实施方案中，所述药盒A与药盒B的施用时间不分先后或者先施用所述药盒A。
[0025]本专利技术一些实施方案中，所述施用的途径包括口服给药、吸入式给药、鼻腔给药、眼部给药、经皮给药或注射给药。
[0026]本专利技术一些具体实施方案中，所述注射给药包括静脉滴注给药、腹腔注射给药、皮下注射给药或肌肉注射给药。
[0027]本专利技术中，所述多肽、药物组合物或套装药盒的剂型为本领域常规的各种剂型，较佳地为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更佳地为片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或输注剂等。
[0028]本专利技术中，所述治疗和/或预防较佳地是指存在可能的疾病因素例如肿瘤因素时，使用后防止或降低肿瘤的产生，或者存在病灶时，减轻肿瘤的程度，或者治愈肿瘤使之正常化，或者减缓或延迟肿瘤的进程，或者减轻肿瘤引起的症状。
[0029]本专利技术的第六方面提供一种分离的核酸，所述核酸编码第一方面所述的多肽。
[0030]在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。
[0031]本专利技术所用试剂和原料均市售可得。
[0032]本专利技术的积极进步效果在于：
[0033]本专利技术的多肽具有良好的肿瘤抑制活性，可通过抑制血管形成细胞例如人脐静脉内皮细胞(HUVEC细胞)增殖，抑制肿瘤细胞迁移。管内皮细胞增殖是血管生成的重要步骤，因而能抑制内皮细胞增殖的物质就有可能抑制血管生成，表明本专利技术多肽可能通过抑制肿瘤组织血管形成，断绝血液供应，间接的抑制肿瘤并抑制肿瘤迁移。作为小分子多肽，本专利技术的多肽克服了大多数单克隆抗体由于分子量大而不能穿透肿瘤的缺点，避免了产生免疫原性的风险，以及避免了当单克隆抗体被人源化后聚集在肝脏和肾脏等排泄器官的情况发生。本专利技术的多肽体内代谢具有可预测性，容易合成，具有高选择性和高活性，安全性高，可高通量标准化生产，较单克隆抗体的生产成本更低，更易生产，具有良好的临床应用潜力。
具体实施方式
[0034]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0035]实施例中使用的试剂材料如表1所示：
[0036]表1试剂材料
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列通式如SEQ ID NO:1所示：LVALX1X2PLSGGX3(SEQ ID NO:1)；其中：X1、X2和X3分别为任意的L型或D型的天然氨基酸。2.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，X3为M或正亮氨酸。3.如权利要求1或2所述的多肽，其特征在于，X1为N、D、Q或E；和/或，X2为S或T。4.如权利要求3所述的多肽，其特征在于，X1为N；和/或，X2为S；和/或，X3为M。5.如权利要求4所述的多肽，其特征在于，X1为N，X2为S，X3为M；例如，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示。6.一种制备如权利要求1～5任一项所述的多肽的方法，其特征在于，所述方法选自自然提取、酶水...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵金龙，陈亮，杨新春，成佳兴，许祥诚，许文威，李晶华，梅丹，张晨航，
申请(专利权)人：珠海市藤栢医药有限公司，
类型：发明
国别省市：