AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法和用途，并具体公开了如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物。本发明专利技术化合物同时具有乙酰胆碱酯酶抑制活性和五羟色胺转运体抑制活性，具有良好的体外和体内血脑屏障通透性，用于治疗阿尔茨海默病、抑郁症、阿尔茨海默病和抑郁症共患病，避免联合用药产生的有害的药物相互作用、降低患者的服药难度和身体负担。的服药难度和身体负担。的服药难度和身体负担。

【技术实现步骤摘要】
AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类新型AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为乙酰胆碱酯酶抑制剂和五羟色胺转运体抑制剂，特别是制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、抑郁症、阿尔茨海默病和抑郁症共患病的药物的用途。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，俗称老年痴呆、痴呆症，是一种进行性发展的致死的神经退行性疾病，临床表现为记忆功能障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现，并伴有抑郁、易怒和焦虑等精神症状。据临床资料显示，90％的AD患者会伴有神经精神症状，其中抑郁是最常见的共患病之一，约占AD患者的50％，是普通人群发病率的10倍，且区别于普通抑郁症，AD
‑
抑郁共患病的患者更难治愈，死亡率更高。与此同时，抑郁症患者也常伴随记忆认知障碍，约三分之二的抑郁患者会伴随认知损伤，94％的抑郁患者康复后认知障碍仍然存在，抑郁被认为是AD的前驱症状或风险因素。目前，全球共有3500万AD患者，2亿6400万抑郁患者，因此AD
‑
抑郁共患病的潜在患病人数庞大，研发相关治疗药物具有广阔的市场前景和重要的社会价值。
[0003]目前对AD
‑
抑郁共患病的发病机制尚不明确，尚无针对性的治疗方法。现有方法为同时使用抗AD药物和抗抑郁药物进行联合给药。但值得注意的是，这样的联合用药疗效往往不佳，无法达到单药治单病的疗效，且由于患者主要为老年群体，伴随较高的药物
‑
药物相互作用的风险。目前，临床上尚无针对性改善/治疗AD
‑
抑郁共患病的药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂类(acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs)是最主要的抗AD药物，包括美国Warner
‑
Lambert公司研发的他克林(Tacrine，后续由于肝毒性问题撤市)、日本卫材制药(Eisai)研发的多奈哌齐(Donepezil)、诺华研发的利斯的明(Rivastigmine)，强生公司研发的加兰他敏(Galanthamine)、中国科学院上海药物所研发的石杉碱甲。其中多奈哌齐是一种可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解提高突触间隙内乙酰胆碱的浓度。同时，多奈哌齐还是选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，毒副作用小，是目前治疗轻至中度阿尔茨海默病的首选药物。抗抑郁治疗药物主要为选择性五羟色胺重摄取抑制剂类(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)，通过抑制五羟色胺转运蛋白(serotonin transporter,SERT)，选择性地抑制五羟色胺(serotonin，5
‑
HT)的重摄取，提高抑郁患者脑内神经突触间隙内5
‑
HT的浓度。例如抗重度抑郁症药物维拉佐酮(Vilazodone)，其同时具有选择性5
‑
HT重摄取抑制活性和5
‑
HT
1A
激动活性。因此，针对AD和抑郁症的已有成熟靶点，开发同时提高脑内乙酰胆碱和五羟色胺水平的药物可有望治疗AD
‑
抑郁共患病。
[0004]先前华东理工大学李晓康博士的毕业论文中曾公开过一类AChE/SERT/5
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HT
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三靶点活性小分子，用于治疗AD
‑
抑郁共患病，但经大量文献调研发现其中的5
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HT
1A
激动活性可能加重AD患者的记忆障碍。5
‑
HT
1A
受体通过影响大脑皮层和海马投射区谷氨酸能、胆碱能和
GABA能神经元的活性，影响记忆功能。研究显示，人类受试者服用5
‑
HT
1A
受体激动剂Ipsapirone或5
‑
HT
1A
受体部分激动剂Tandospirone后，其语言记忆能力受损。此外，许多研究表明，5
‑
HT
1A
受体拮抗剂具有增强胆碱能传递，改善认知功能的作用，如NAD
‑
299、WAY
‑
100635以及Lecozotan(SRA
‑
333)SR，这些拮抗剂在认知功能障碍的动物模型中被证明可以改善记忆。如惠氏公司开发的Lecozotan可显著提高老年恒河猴的任务完成效率、逆转谷氨酸拮抗剂导致的狨猴记忆缺陷，并于2005年进入临床II期用于治疗轻至中度AD患者。因此，先前报道的AChE/SERT/5
‑
HT
1A
三靶点活性小分子中，5
‑
HT
1A
激动活性可能发挥不利于疾病治疗的作用，亟需开发一种更有利于治疗AD
‑
抑郁共患病的AChE/SERT双靶点抑制剂。
[0005]AD
‑
抑郁共患病病理机制复杂，市场需求庞大，治疗药物面临空白，研发有效治疗药物具有重要的社会价值和医学价值，不仅可以满足巨大的市场需求，而且可避免共患病患者联合用药后产生的药物
‑
药物相互作用，降低患者的服药难度和身体负担。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的乙酰胆碱酯酶(AChE)/5
‑
羟色胺转运体(SERT)双靶点抑制剂。
[0007]本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题：
[0008]本专利技术提供了如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体或其立体异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂化物；
[0009][0010]各独立地为双键或单键；
[0011]各R1独立地为CN、卤素、被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基；
[0012]m1为0、1、2、3或4；
[0013]R2为H、C1‑
C6烷基或被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基；
[0014]各R3独立地为卤素、被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基；
[0015]m2为0、1、2、3或4；
[0016]R4为C6‑
C
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芳基、被1、2或3个卤素取代的C6‑
C
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芳基、苄基、被1、2或3个卤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物；各独立地为双键或单键；各R1独立地为CN、卤素、被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基；m1为0、1、2、3或4；R2为H、C1‑
C6烷基或被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基；各R3独立地为卤素、被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基；m2为0、1、2、3或4；R4为C6‑
C
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芳基、被1、2或3个卤素取代的C6‑
C
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芳基、苄基、被1、2或3个卤素取代的苄基、环戊烷、被1、2或3个卤素取代的环戊烷、环己烷、被1、2或3个卤素取代的环己烷、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂环烷基”、被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂芳基”或被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂芳基”；R5为H、卤素、被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基；或者，R5与*标记的碳相连形成
‑
(CH2)
n2
‑
；n2为0或1；n为1、2、3、4、5或6；n1为0、1、2或3。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足下述条件中的一种或多种：(1)R1中，所述卤素、所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；(2)R1中，所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基和所述C1‑
C6烷基中，所述C1‑
C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(3)R1中，所述C1‑
C6烷氧基和所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基中，所述C1‑
C6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；(4)R2中，所述C1‑
C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基中，所述C1‑
C6烷基独立
地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(5)R2中，所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；(6)R3中，所述卤素、所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；(7)R3中，所述C1‑
C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基中，所述C1‑
C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(8)R3中，所述C1‑
C6烷氧基和所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基中，所述C1‑
C6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；(9)R4中，所述C6‑
C
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芳基和所述被1、2或3个卤素取代的C6‑
C
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芳基中，所述C6‑
C
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芳基为苯基或萘基；(10)R4中，所述被1、2或3个卤素取代的C6‑
C
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芳基、所述被1、2或3个卤素取代的苄基、所述被1、2或3个卤素取代的环戊烷、所述被1、2或3个卤素取代的环己烷、所述被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂环烷基”和所述被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂芳基”中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；(11)R4中，所述被1、2或3个卤素取代的C6‑
C
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芳基为被1、2或3个F取代的苯基；(12)R4中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂环烷基”和所述被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂环烷基”中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂环烷基”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种或2种，杂原子数为1或2个的5
‑
6元杂环烷基”；(13)R4中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂芳基”和所述被1、2或3个卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
‑
12元杂芳基”中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个的5
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12元杂芳基”独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种或2种，杂原子数为1或2个的5
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6元杂芳基”；(14)R5中，所述卤素、所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基中，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；(15)R5中，所述C1‑
C6烷基和所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷基中，所述C1‑
C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(16)R5中，所述C1‑
C6烷氧基和所述被1、2或3个卤素取代的C1‑
C6烷氧基中，所述C1‑
C6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、其立体异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的溶剂化物，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨新春，李剑，成佳兴，赵金龙，李晓康，许祥诚，梅丹，陈亮，
申请(专利权)人：珠海市藤栢医药有限公司，
类型：发明
国别省市：