一种花菁修饰的联吡啶衍生物的制备方法及光催化抗菌应用技术

本发明专利技术属于医药化学技术领域，具体涉及一种花菁修饰的联吡啶衍生物的制备方法及光催化抗菌应用。为开发新型的联吡啶衍生物配体用于抗菌，本发明专利技术公开了一种花菁修饰的联吡啶衍生物(见下述的结构式)，该衍生物具有抗菌光催化治疗效果，在光照条件下对细菌具有增殖抑制能力，并且在光照条件下可以产生超氧阴离子和单线态氧，对细菌内的NADH/NADPH均有光催化氧化能力，这对于研究花菁修饰的联吡啶衍生物抗菌药物具有重要的意义，为临床开发花菁修饰的联吡啶衍生物抗菌光催化药物或抗菌金属光敏剂提供了新的思路。剂提供了新的思路。剂提供了新的思路。

【技术实现步骤摘要】
一种花菁修饰的联吡啶衍生物的制备方法及光催化抗菌应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，具体涉及一种花菁修饰的联吡啶衍生物的制备方法及光催化抗菌应用。

技术介绍

[0002]细菌感染严重威胁着人类的健康，而抗生素的滥用和误用导致了多重耐药菌的激增，因此迫切需要开发能够替代传统抗生素且高效、安全的抗菌剂来对抗细菌感染。光动力治疗(PDT)是近年来涌现的新兴癌症治疗手段，目前也逐步应用于抗菌治疗。其中，抗菌光动力治疗(a PDT)是一种很有前途的抗菌策略，其主要原理是光敏剂(PSs)在光照条件下生成活性氧气(ROS)，进而利用具有毒性的活性氧(ROS)破坏细胞膜来灭活细菌，可以最大限度地减少细菌耐药性和全身毒副作用。依据ROS产生的光化学反应机制不同，可以将PDT分为I型和II型两种类型。在I型PDT中，被光激发处于激发态的光敏剂最终与细胞内底物通过电子转移途径产生超氧阴离子(O2
.
‑
)和羟基自由基(OH
.
)；在II型PDT中，则是处于激发态的光敏剂于其周围的氧气之间发生能量转移而产生单重态氧(1O2)。不难看出，光敏剂是整个光动力治疗过程的核心。
[0003]目前，应用于抗肿瘤的光敏剂主要包括有机光敏剂(如卟啉、Ce6、酞菁等)和无机金属配合物光敏剂，但应用于抗菌的光敏剂少见报道。其中，有机分子的脂溶性比金属配合物更佳，有助于药物的细菌摄取。光敏剂的设计与合成一直是研究的重点，以抗肿瘤光敏剂为例，目前针对无机光敏剂的研究绝大多数都是以早期发现的结构不明确的血卟啉衍生物为第一代光敏剂，但由于其效能低且具有光毒反应等副作用，促使了二代卟啉光敏剂的诞生(卟啉衍生物、二氢卟吩类衍生物和酞菁及其衍生物等)。二代卟啉光敏剂大多数已获批进入实验或临床使用，其中δ
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氨基乙酰丙酸(ALA)是一种较为特殊的具有水溶性但无光敏效应的二代光敏剂，ALA首先在菌体体内转化为具有光敏效应的原卟啉
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，继而发挥光动力作用。酞菁类是结构与卟啉类似的人工合成的光敏剂，当氟离子与金属酞菁结合时，可通过扰乱电子能量水平加快系统间的窜越速度而加强光动力作用。第三代卟啉类光敏剂则对卟啉进行了糖基化，或将卟啉与富勒烯或蛋白质等具备特定生理功能的化合物进行复合而使其具有更加精确和优异的光动力作用。因此，通过合理设计以开发更高纯度、更低暗毒性、更高光毒性及具有选择性和靶向性的临床应用型光敏剂具有重大的意义。而基于花菁修饰的联吡啶的有机小分子光敏剂用于抗菌治疗的研究较少，这个领域的研究具有巨大潜力。
[0004]还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)是活细胞中参与能量代谢的重要辅酶。它们在三羧酸循环、糖酵解、脂质合成、胆固醇合成等胞内代谢活动中发挥着重要作用。在细菌中选择性的诱导NADH/NADPH氧化，可以造成菌内氧化还原失衡，进而导致细菌的坏死和凋亡，这可作为抗菌光催化治疗的一种新思路。
[0005]综上所述可见，利用诱导NADH/NADPH氧化的机理，研究新型的联吡啶光敏剂用于抗菌具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种花菁修饰的联吡啶衍生物及其制备方法，该衍生物具有较强的抗菌光催化治疗效果，有望作为高效低毒的抗菌光催化药物或抗菌光敏剂。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：
[0008]本专利技术第一方面提供了一种花菁修饰的联吡啶衍生物，所述花菁修饰的联吡啶衍生物具有以下所示的结构：
[0009][0010]本专利技术第二方面提供了第一方面所述的花菁修饰的联吡啶衍生物的制备方法，具体为：将4'
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甲基
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2,2'
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联吡啶
‑4‑
甲醛与3
‑
乙基
‑
1,1,2
‑
三甲基
‑
1H
‑
苯并[E]吲哚
‑3‑
碘化物溶于有机溶剂中，再加入催化量的吡咯烷，经加热回流反应后即得。
[0011]优选地，所述4'
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甲基
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2,2'
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联吡啶
‑4‑
甲醛与3
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乙基
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1,1,2
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三甲基
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1H
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苯并[E]吲哚
‑3‑
碘化物的摩尔比为0.9:1～1:1.2。
[0012]优选地，所述加热回流反应为60℃下回流反应24h。
[0013]优选地，所述4'
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甲基
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2,2'
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联吡啶
‑4‑
甲醛在有机溶剂中的浓度为1mmol/mL。
[0014]优选地，所述有机溶剂包括但不限于乙醇。
[0015]优选地，反应结束后冷至室温，抽滤反应液，所得滤饼用乙醇洗涤，经干燥后得到花菁修饰的联吡啶衍生物。
[0016]本专利技术第三方面提供了第一方面所述的花菁修饰的联吡啶衍生物在制备抗菌光催化药物或抗菌光敏剂中的应用。
[0017]优选地，所述抗菌光催化药物或抗菌光敏剂为抗金黄色葡萄球菌的光催化药物或抗金黄色葡萄球菌的光敏剂。
[0018]本专利技术经研究发现，花菁修饰的联吡啶衍生物在光照后具有产生超氧阴离子和单线态氧的能力，对NADH和NADPH具有明显的光催化氧化能力；且在光照条件下对金黄色葡萄球菌具有较强的生长抑制能力(MIC
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为1.56μM)；作为一种新型的花菁修饰的联吡啶衍生物光催化剂，有望用于有开发成为高效低毒的抗菌光催化药物或抗菌光敏剂。
[0019]本专利技术第四方面提供了一种抗菌光催化药物或抗菌光敏剂，所述抗菌光催化药物或抗菌光敏剂以第一方面所述的花菁修饰的联吡啶衍生物为主要活性成分。
[0020]优选地，所述抗菌光催化药物或抗菌光敏剂还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。即所述药物或光敏剂以花菁修饰的联吡啶衍生物作为主要活性成分，与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。
[0021]进一步地，所述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助
溶剂、稳定剂以及其他一些药用基质。
[0022]进一步地，所述载体是药物领域中可接受的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(PLGA)、透明质酸等。
[0023]优选地，本专利技术对上述药物或光敏剂的剂型没有特殊的限制，可以制成本领域技术人员熟知的片剂、胶囊剂、栓剂和粉针剂等。所制备的制剂可以是经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种花菁修饰的联吡啶衍生物，其特征在于，所述花菁修饰的联吡啶衍生物具有以下所示的结构：2.权利要求1所述的花菁修饰的联吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，将4'
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甲基
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2,2'
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联吡啶
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甲醛与3
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乙基
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1,1,2
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三甲基
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1H
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苯并[E]吲哚
‑3‑
碘化物溶于有机溶剂中，再加入催化量的吡咯烷，经加热回流反应后即得。3.根据权利要求2所述的花菁修饰的联吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述4'
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甲基
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2,2'
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联吡啶
‑4‑
甲醛与3
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乙基
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1,1,2
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三甲基
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1H
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苯并[E]吲哚
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄怀义，张志尚，冯通明，吴浩瑞，李文清，
申请(专利权)人：佛山市第四人民医院佛山市结核病防治所，
类型：发明
国别省市：