包含去氨加压素与α‑肾上腺素能受体拮抗剂组合的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了用于去氨加压素与α‑肾上腺素能受体拮抗剂的组合使用的方法和组合物。所述方法和组合物可用于治疗夜尿症和其他尿频病症。

Contains desmopressin and alpha adrenergic receptor antagonist composition and method combination

The present invention provides for desmopressin and alpha adrenergic receptor antagonist combination methods and compositions for use. The methods and compositions for the treatment of nocturia and other frequent urination disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂组合的方法和组合物专利
本专利技术提供了用于去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂的组合使用的方法和组合物。所述方法和组合物可用于治疗夜尿症和其他尿频病症。背景夜尿症和其他尿频病症影响人类的很大一部分。患有夜尿症的患者由于夜间需要起床排尿而经历睡眠中断。患膀胱过度活动症的患者经常会经历急迫性尿失禁、尿急和更高尿频。膀胱过度活动症可以由在膀胱充盈期期间形成膀胱肌层(逼尿肌)的平滑肌纤维束的不受控制的收缩引起，并且在老年人中更普遍。已经描述了用于治疗夜尿症和其他尿频病症的组合物和方法。例如，美国专利号7,579,321；7,799,761和8,143,225描述了使用低剂量去氨加压素的药物组合物和方法。美国专利申请公布US2009/0042970描述了使用例如去氨加压素的经皮施用来治疗夜尿症和其他尿频病症。另外，美国专利申请公布US2012/0015880描述了使用例如去氨加压素的鼻内施用来治疗夜尿症和其他尿频病症。使用去氨加压素治疗夜尿症和其他尿频病症的挑战之一是达到去氨加压素的治疗的但无毒的血浆浓度。施用过大的去氨加压素的剂量可能会产生严重的副作用，诸如可能导致患者癫痫或死亡的低钠血症。因此，需要使用较低剂量的去氨加压素具有改进的安全性和/或改进的功效的组合物和方法。本专利技术解决了这个需要并且提供了其他相关的优点。概述本专利技术提供了用于去氨加压素与α-肾上腺素能受体的拮抗剂的组合使用的方法和组合物。这种组合疗法为患有与受试者膀胱不期望的排尿或频繁的排尿冲动有关的病症或以受试者膀胱不期望的排尿或频繁的排尿冲动为特征的病症的人类受试者提供益处。这些人可能患有尿液过多、尿液浓度不足、尿重量摩尔渗透压浓度低、排尿频率过高(例如，与中枢性尿崩症相关的排尿频率过高)、成人原发性夜遗尿、夜尿症、膀胱过度活动综合征(OAB)、非睡眠时间的尿急和尿频、尿失禁或者在休息时或由运动或压力导致尿漏的不希望的尿液产生。对受试者施用去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。示例性α-肾上腺素能受体拮抗剂包括，例如，阿夫唑嗪、氨磺洛尔、阿罗洛尔、达哌唑、多沙唑嗪、二氢麦角类生物碱甲磺酸盐、芬司匹利、咪唑克生、吲哚拉明、拉贝洛尔、萘哌地尔、尼麦角林、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛新、特拉唑嗪、妥拉唑啉、育亨宾、苯氧苄胺、酚妥拉明、典型和非典型抗精神病药、阿替美唑及其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂。因此，本专利技术的一个方面提供了在约2小时至不超过约8小时的间隔内在人类受试者中抑制排尿的冲动的方法。所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。去氨加压素和拮抗剂组分可以分开施用或一起施用。通常，去氨加压素组分在排尿回避时间段开始之前的短时间(例如，约一个半小时)服用。拮抗剂组分可以同时服用，或者另选地在施用去氨加压素之前的某一时点时很好地服用。可以调节去氨加压素和/或α-肾上腺素能受体拮抗剂的剂量和/或给药方案，使得所述方法在约4小时至约7小时的间隔内在人类受试者中抑制排尿的冲动。去氨加压素以使得受试者不经历低钠血症的剂量施用，所述低钠血症是一种有害病状，其中受试者血浆中的钠浓度太低，例如低于约135mmol/L。假如血液中去氨加压素的最大剂量小于10pg/ml、优选小于5pg/ml、并且最优选小于5pg/ml(例如2或3pg/ml)，则会避免低钠血症。严重的低钠血症可以导致电解质异常，其可以引起心律失常、心脏病发作、癫痫发和/或中风。优选地，拮抗剂以低于其标签(对于经批准的药物)的剂量或者在治疗OAB的临床实践中被推荐单独用于所述目的的剂量施用。这倾向于减少此类α-肾上腺素能受体拮抗剂的副作用。组合疗法已经被证明能够可靠并安全地有效治疗夜尿症。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂。本专利技术的另一个方面提供了在人类受试者中在短间隔内安全地诱导抗利尿作用的方法。所述方法包括向有需要的人类受试者施用有效量的去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。在某些实施方案中，所述方法任选地还包括施用5-α还原酶抑制剂，使得例如去氨加压素、α-肾上腺素能受体和5-α还原酶抑制剂中的每一种在重叠时间段期间发挥生理活性。本专利技术的另一个方面提供了包含去氨加压素、α-肾上腺素能受体拮抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，配制所述药物组合物用于经粘膜施用，例如经颊面或鼻施用至人受试者。在其他实施方案中，组合物被配制为经皮贴剂或皮内贴剂。在其他实施方案中，α-肾上腺素能受体拮抗剂口服，而去氨加压素经粘膜(例如舌下或鼻内)服用。附图简述图1是示出了设备和方法的7小时操作的去氨加压素血液浓度和可变通量率相对于时间的图。图2是示出了根据替代实施方案的设备和方法的7小时操作的去氨加压素血液浓度和恒定通量率相对于时间的图。专利技术详述本专利技术提供了用于去氨加压素与α-肾上腺素能受体拮抗剂的组合使用的方法和组合物。这种组合疗法为患有与频繁的排尿冲动的受试者膀胱不期望的排尿有关的病症或以频繁的排尿冲动的受试者膀胱不期望的排尿为特征的病症的受试者提供益处。这些受试者可能患有尿液过多、尿液浓度不足、尿重量摩尔渗透压浓度低、排尿频率过高(例如，与中枢性尿崩症相关的排尿频率过高)、成人原发性夜遗尿、夜尿症、非睡眠时间的尿急和尿频、膀胱过度活动综合征(OAB)、尿失禁或者在休息时或由运动或压力导致尿漏的不希望的尿液产生。对受试者施用去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得在重叠时间段期间都发挥生理活性。拮抗剂可以以低于目前临床实践中使用的用于治疗BPH的剂量施用。本专利技术的各个方面在以下部分中阐述；然而，在一个特定部分中描述的本专利技术的方面不限于任何特定部分。定义为了有助于理解本专利技术，在下文中定义一些术语和短语。除非上下文不合适，否则本文所用术语“一个(a、an)”以及“所述(the)”意指“一个或多个”且包括复数。如本文所用，术语“有效量”是指足以实现有益或期望的结果的化合物(例如本专利技术化合物)的量。有效量可以一次或多次施用、施加或给药来施用，并且不意图限于特定制剂或施用途径。如本文所用，术语“治疗”包括导致病状、疾病、病症等的改进或缓解其症状的任何作用，例如减轻、降低、调节、缓解或消除。如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性或活性的)的组合，其使得所述组合物尤其适用于体内或离体的治疗用途。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，其在向受试者施用时能够提供本专利技术的化合物或其活性代谢物或残余物。如本领域技术人员所知的，本专利技术的化合物的“盐”可以来源于无机或有机的酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，诸如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但是可用于制备盐，所述盐可在获得本专利技术的化合物和其药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在约2小时至不超过约8小时的间隔内在成年人类受试者中抑制排尿的冲动的方法，所述方法包括向有需要的成年人类受试者施用有效的低剂量的去氨加压素和α‑肾上腺素能受体拮抗剂，使得两者在重叠时间段期间发挥生理活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.20 US 62/082,3011.一种在约2小时至不超过约8小时的间隔内在成年人类受试者中抑制排尿的冲动的方法，所述方法包括向有需要的成年人类受试者施用有效的低剂量的去氨加压素和α-肾上腺素能受体拮抗剂，使得两者在重叠时间段期间发挥生理活性。2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在约4小时至约7小时的间隔内在人类受试者中抑制排尿的冲动。3.如权利要求1所述的方法，其中在约2小时至不超过约6小时的间隔内达到抗利尿作用。4.如权利要求1所述的方法，其中在约4小时至不超过约7小时的间隔内达到抗利尿作用。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述施用在所述受试者中达到不超过10或15pg/mL的去氨加压素血浆浓度。6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述施用在所述受试者中达到约0.5pg/mL至约5pg/mL范围内的去氨加压素血浆浓度。7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述施用在所述人类受试者中达到约0.5pg/mL至约2.5pg/mL范围内的去氨加压素血浆浓度。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中去氨加压素经皮施用、皮内施用或穿过口腔粘膜或鼻粘膜经粘膜施用。9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中去氨加压素经皮施用或皮内施用。10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中去氨加压素鼻内施用。11.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中去氨加压素穿过口腔粘膜舌下施用。12.如权利要求9所述的方法，其中去氨加压素以约5ng/小时至约35ng/小时的通量率施用。13.如权利要求9所述的方法，其中去氨加压素以约5ng/小时至约15ng/小时的通量率施用。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述α-肾上腺素能受体拮抗剂为阿夫唑嗪、氨磺洛尔、阿罗洛尔、达哌唑、多沙唑嗪、二氢麦角类生物碱甲磺酸盐、芬司匹利、咪唑克生、吲哚拉明、拉贝洛尔、萘哌地尔、尼麦角林、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛新、特拉唑嗪、妥拉唑啉、育亨宾、苯氧苄胺、酚妥拉明、阿替美唑或其药学上可接受的盐。15.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述α-肾上腺素能受体拮抗剂为阿夫唑嗪、多沙唑嗪、咪唑克生、哌唑嗪、西洛多辛、坦洛新、特拉唑嗪、妥拉唑啉、育亨宾或其药学上可接受的盐。16.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述α-肾上腺素能受体拮抗剂为阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、西洛多...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·H·费恩，L·程，M·程，S·赫施科维茨，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国,US