PD‑1/PD‑L1及CD80(B7‑1)/PD‑L1蛋白质/蛋白质相互作用的大环抑制剂制造技术

本申请提供新颖的大环肽，其抑制PD‑1/PD‑L1及PD‑L1/CD80蛋白质/蛋白质相互作用且因此可用于改善多种疾病，包括癌症及感染性疾病。

PD 1/PD L1 and CD80 (B7 1) macrocyclic inhibitors of /PD L1 protein / protein interactions

The invention provides a novel macrocyclic peptide, the inhibition of PD 1/PD and PD L1 L1/CD80 protein / protein interactions and therefore can be used to improve a variety of diseases, including cancer and infectious diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PD-1/PD-L1及CD80(B7-1)/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的大环抑制剂本申请提供新颖的大环肽，其抑制PD-1/PD-L1及CD80/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用且因此可用于改善多种疾病，包括癌症及感染性疾病。程序化死亡1(PD-1)蛋白质为CD28受体家族中的抑制性成员，而CD28受体家族亦包括CD28、CTLA-4、ICOS及BTLA。PD-1表达在活化B细胞、T细胞及骨髓细胞上(Agata等人,同上；Okazaki等人,Curr.Opin.Immunol.,14:779-782(2002)；Bennett等人,J.Immunol.,170:711-718(2003))。PD-1蛋白质为55kDaI型跨膜蛋白，其为Ig基因超家族中的部分(Agata等人,Int.Immunol.,8:765-772(1996))。PD-1含有膜近端免疫受体酪氨酸抑制性基序(ITIM)及膜远端基于酪氨酸的转换基序(ITSM)(Thomas,M.L.,J.Exp.Med.,181:1953-1956(1995)；Vivier,E.等人,Immunol.Today,18:286-291(1997))。PD-1虽然在结构上类似于CTLA-4，但缺少就CD80CD86(B7-2)结合而言关键的MYPPY基序。已鉴别出PD-1的两种配体即PD-L1(B7-H1)及PD-L2(b7-DC)。已证实表达PD-1的T细胞的活化在与表达PD-L1或PD-L2的细胞相互作用时下调(Freeman等人,J.Exp.Med.,192:1027-1034(2000)；Latchman等人,Nat.Immunol.,2:261-268(2001)；Carter等人,Eur.J.Immunol.,32:634-643(2002))。PD-L1和PD-L2都为结合至PD-1但不结合至其它CD28家族成员的B7蛋白质家族成员。PD-L1配体在多种人类癌症中是富含的(Dong等人,Nat.Med.,8:787-789(2002))。PD-1与PD-L1之间的相互作用使肿瘤浸润淋巴细胞、由T细胞受体介导的增殖及癌细胞的免疫逃脱得以减少(Dong等人,J.Mol.Med.,81:281-287(2003)；Blank等人,CancerImmunol.Immunother.,54:307-314(2005)；Konishi等人,Clin.CancerRes.,10:5094-5100(2004))。免疫抑制可通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用来逆转且所述作用当PD-1与PD-L2的相互作用亦被阻断时为相加性的(Iwai等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:12293-12297(2002)；Brown等人,J.Immunol.,170:1257-1266(2003))。亦已证实PD-L1与CD80相互作用(ButteM.J.等人,Immunity；27:111-122(2007))。已证实表达免疫细胞上的PD-L1/CD80相互作用为抑制性相互作用。已证实阻断此相互作用可消除此抑制性相互作用(PatersonA.M.等人,JImmunol.,187:1097-1105(2011)；YangJ.等人,JImmunol.,187(3):1113-1119(2011年8月1日))。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原性刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌及细胞毒性)是降低的。PD-1/PD-L1或PD-L2相互作用在感染或肿瘤消退期间或在自身耐受性发展期间使免疫应答下调(Keir,M.E.等人,Annu.Rev.Immunol.,26:Epub(2008))。长期抗原刺激例如在肿瘤疾病或长期感染期间发生的长期抗原刺激使T细胞表达提高水平的PD-1且就针对长期抗原的活性而言是功能异常的(综述在Kim等人,Curr.Opin.Imm.(2010)中)。此称为“T细胞耗竭”。B细胞亦呈现PD-1/PD配体抑制及“耗竭”。已证实使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1连接可修复及增强多个系统中的T细胞活化。晚期癌症患者受益于用针对PD-L1的单克隆抗体实施的疗法(Brahmer等人,NewEngl.J.Med.(2012))。肿瘤及长期感染的临床前动物模型已证实通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1途径可增强免疫应答且使肿瘤得以消退或使感染得以控制。利用PD-1/PD-L1阻断的抗肿瘤免疫疗法可增强对组织学上不同的多种肿瘤的治疗性免疫应答(Dong,H.等人,“B7-H1pathwayanditsroleintheevasionoftumorimmunity”,J.Mol.Med.,81(5):281-287(2003)；Dong,H.等人,“Tumor-associatedB7-H1promotesT-cellapoptosis:apotentialmechanismofimmuneevasion”,Nat.Med.,8(8):793-800(2002))。干扰PD-1/PD-L1相互作用可在具有长期感染的系统中增强T细胞活性。阻断PD-L1可在具有慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠中改善病毒清除率及修复免疫性(Barber,D.L.等人,“RestoringfunctioninexhaustedCD8Tcellsduringchronicviralinfection”,Nature,439(7077):682-687(2006))。感染有HIV-1的人源化小鼠显示出针对病毒血症的保护作用增强及CD4+T细胞的病毒排除(Palmer等人,J.Immunol.(2013))。经由针对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可修复针对来自以下患者的T细胞的体外抗原特异性功能：HIV患者(Day,Nature(2006)；Petrovas,J.Exp.Med.(2006)；Trautman,NatureMed.(2006)；D’Souza,J.Immunol.(2007)；Zhang,Blood(2007)；Kaufmann,NatureImm.(2007)；Kasu,J.Immunol.(2010)；Porichis,Blood(2011))、HCV患者(Golden-Mason,J.Virol.(2007)；Jeung,J.Leuk.Biol.(2007)；Urbani,J.Hepatol.(2008)；Nakamoto,PLoSPath.(2009)；Nakamoto,Gastroenterology(2008))及HBV患者(Boni,J.Virol.(2007)；Fisicaro,Gastro.(2010)；Fisicaro等人,Gastroenterology(2012)；Boni等人,Gastro.(2012)；Penna等人,J.Hep.(2012)；Raziorrough,Hepatology(2009)；Liang,WorldJ.Gastro.(2010)；Zhang,Gastro.(2008))。亦已证实阻断PD-L1/CD80相互作用可刺激免疫性(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：实施例3210、实施例3210、实施例3211、实施例3212、实施例3213、实施例3216、实施例3217、实施例3218、实施例3219、实施例3220、实施例3221、实施例3222、实施例3223、实施例3224、实施例3225、实施例3226、实施例3227、实施例3228、实施例3229、实施例3230、实施例3231、实施例3232、实施例3233、实施例3234、实施例3235、实施例3236、实施例3237、实施例3238、实施例3239、实施例3240、实施例3241、实施例3242、实施例3243、实施例3244、实施例3245、实施例3246、实施例3614、实施例3616、实施例3617、实施例3618、实施例3628、实施例3637、实施例3638、实施例3639、实施例3640、实施例3641、实施例3642、实施例3643、实施例3644、实施例3645、实施例3646、实施例3647、实施例3648、实施例9166、实施例9167、实施例9188、实施例9189、实施例9190、实施例9191、实施例9192、实施例9193、实施例9194、实施例9195、实施例9196、实施例9213、实施例9214、实施例9215、实施例9216、实施例9217、实施例9218、实施例9219、实施例9220、实施例9221、实施例9222、实施例9223、实施例9224、实施例9225、实施例9226、实施例9227、实施例9228、实施例9229、实施例9230、实施例9231、实施例9232、实施例9233、实施例9234、实施例9235、实施例9236、实施例9237、实施例9238、实施例9239、实施例9240、实施例9241、实施例9242、实施例9243、实施例9244、实施例9245、实施例9246、实施例9247、实施例9248、实施例9249、实施例9250、实施例9251、实施例9252、实施例9253、实施例9254、实施例9255、实施例9256、实施例9257、实施例9258、实施例9259、实施例9260、实施例9261、实施例9262、实施例9263、实施例9264、实施例9265、实施例9266、实施例9267、实施例9268、实施例9269、实施例9270、实施例9271、实施例9272、实施例9273、实施例9274、实施例9275、实施例9276、实施例9277、实施例9278、实施例9279、实施例9280、实施例9281、实施例9282、实施例9283、实施例9284、实施例9285、实施例9286、实施例9287、实施例9288、实施例9289、实施例9290、实施例9291、实施例9292、实施例9293、实施例9294、实施例9295、实施例9296、实施例9297、实施例9298、实施例9299、实施例9300、实施例9301、实施例9302、实施例9303、实施例9304、实施例9305、实施例9306、实施例9307、实施例9308、实施例9309、实施例9310、实施例9311、实施例9312、实施例9313、实施例9314、实施例9315、实施例9316、实施例9317、实施例9318、实施例9319、实施例9320、实施例9321、实施例9322、实施例9323、实施例9324、实施例9325、实施例9326、实施例9327、实施例9328、实施例9329、实施例9330、实施例9331、实施例9332、实施例9333、实施例9334、实施例9335、实施例9336、实施例9337、实施例9338、实施例9345、实施例9346、实施例9347、实施例9348、实施例9349、实施例9350、实施例9351、实施例9352、实施例9353、实施例9354、实施例9355、实施例9356、实施例9357、实施例9358、实施例9359、实施例9360、实施例9361、实施例9362、实施例9363、实施例9364、实施例9365、实施例9366、实施例9367、实施例9368、实施例9369、实施例9370、实施例9371、实施例9372、实施例9373、实施例9374、实施例10053、实施例10054、实施例10055、实施例10056、实施例10057、实施例10058、实施例10059、实施例10060、实施例10061、实施例10062、实施例10063、实施例10064、实施例10065、实施例10066、实施例10067、实施例10068、实施例10069、实施例10070、实施例10071、实施例10072、实施例10073、实施例10074、实施例10075、实施例10076、实施例10...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：实施例3210、实施例3210、实施例3211、实施例3212、实施例3213、实施例3216、实施例3217、实施例3218、实施例3219、实施例3220、实施例3221、实施例3222、实施例3223、实施例3224、实施例3225、实施例3226、实施例3227、实施例3228、实施例3229、实施例3230、实施例3231、实施例3232、实施例3233、实施例3234、实施例3235、实施例3236、实施例3237、实施例3238、实施例3239、实施例3240、实施例3241、实施例3242、实施例3243、实施例3244、实施例3245、实施例3246、实施例3614、实施例3616、实施例3617、实施例3618、实施例3628、实施例3637、实施例3638、实施例3639、实施例3640、实施例3641、实施例3642、实施例3643、实施例3644、实施例3645、实施例3646、实施例3647、实施例3648、实施例9166、实施例9167、实施例9188、实施例9189、实施例9190、实施例9191、实施例9192、实施例9193、实施例9194、实施例9195、实施例9196、实施例9213、实施例9214、实施例9215、实施例9216、实施例9217、实施例9218、实施例9219、实施例9220、实施例9221、实施例9222、实施例9223、实施例9224、实施例9225、实施例9226、实施例9227、实施例9228、实施例9229、实施例9230、实施例9231、实施例9232、实施例9233、实施例9234、实施例9235、实施例9236、实施例9237、实施例9238、实施例9239、实施例9240、实施例9241、实施例9242、实施例9243、实施例9244、实施例9245、实施例9246、实施例9247、实施例9248、实施例9249、实施例9250、实施例9251、实施例9252、实施例9253、实施例9254、实施例9255、实施例9256、实施例9257、实施例9258、实施例9259、实施例9260、实施例9261、实施例9262、实施例9263、实施例9264、实施例9265、实施例9266、实施例9267、实施例9268、实施例9269、实施例9270、实施例9271、实施例9272、实施例9273、实施例9274、实施例9275、实施例9276、实施例9277、实施例9278、实施例9279、实施例9280、实施例9281、实施例9282、实施例9283、实施例9284、实施例9285、实施例9286、实施例9287、实施例9288、实施例9289、实施例9290、实施例9291、实施例9292、实施例9293、实施例9294、实施例9295、实施例9296、实施例9297、实施例9298、实施例9299、实施例9300、实施例9301、实施例9302、实施例9303、实施例9304、实施例9305、实施例9306、实施例9307、实施例9308、实施例9309、实施例9310、实施例9311、实施例9312、实施例9313、实施例9314、实施例9315、实施例9316、实施例9317、实施例9318、实施例9319、实施例9320、实施例9321、实施例9322、实施例9323、实施例9324、实施例9325、实施例9326、实施例9327、实施例9328、实施例9329、实施例9330、实施例9331、实施例9332、实施例9333、实施例9334、实施例9335、实施例9336、实施例9337、实施例9338、实施例9345、实施例9346、实施例9347、实施例9348、实施例9349、实施例9350、实施例9351、实施例9352、实施例9353、实施例9354、实施例9355、实施例9356、实施例9357、实施例9358、实施例9359、实施例9360、实施例9361、实施例9362、实施例9363、实施例9364、实施例9365、实施例9366、实施例9367、实施例9368、实施例9369、实施例9370、实施例9371、实施例9372、实施例9373、实施例9374、实施例10053、实施例10054、实施例10055、实施例10056、实施例10057、实施例10058、实施例10059、实施例10060、实施例10061、实施例10062、实施例10063、实施例10064、实施例10065、实施例10066、实施例10067、实施例10068、实施例10069、实施例10070、实施例10071、实施例10072、实施例10073、实施例10074、实施例10075、实施例10076、实施例10077、实施例10078、实施例10079、实施例10080、实施例10081、实施例10082、实施例10083、实施例10084、实施例10085、实施例10086、实施例10087、实施例10088、实施例10089、实施例10090、实施例10091、实施例10092、实施例10093、实施例10094、实施例10095、实施例10096、实施例10097、实施例10098、实施例10099、实施例10100、实施例10102、实施例10103、实施例10104、实施例10105、实施例10106、实施例10107、实施例10108、实施例10109、实施例10110、实施例10111、实施例10112、实施例10113、实施例10114、实施例10115、实施例10116、实施例10117、实施例10118、实施例10119、实施例10120、实施例10121、实施例10148、实施例10149、实施例10150、实施例10151、实施例10152、实施例10153、实施例10154、实施例10155、实施例10156、实施例10157、实施例10158、实施例10159、实施例10160、实施例10161、实施例10162、实施例10163、实施例10164、实施例10165、实施例10166、实施例10167、实施例10168、实施例10169、实施例10170、实施例10171、实施例10172、实施例10173、实施例10174、实施例10175、实施例10176、实施例10177、实施例10178、实施例10179、实施例10180、实施例10181、实施例10182、实施例10183、实施例10184、实施例10185、实施例10186、实施例10187、实施例10188、实施例10189、实施例10190、实施例10191、实施例10192、实施例10193、实施例10194、实施例10195、实施例10533、实施例10535、实施例10542、实施例10543、实施例10551、实施例10640、实施例10556、实施例10557、实施例10558、实施例10559、实施例10560、实施例10561、实施例10562、实施例10563、实施例10564、实施例10565、实施例10566、实施例10567、实施例10568、实施例10569、实施例10570、实施例10571、实施例10572、实施例10573、实施例10574、实施例10575、实施例10576、实施例10577、实施例10578、实施例10579、实施例10580、实施例10581、实施例10582、实施例10583、实施例10584、实施例10585、实施例10586、实施例10587、实施例10588、实施例10589、实施例10590、实施例10591、实施例10592、实施例10593、实施例10594、实施例10595、实施例10596、实施例10597、实施例10598、实施例10599、实施例10600、实施例10601、实施例10602、实施例10603、实施例10604、实施例10605、实施例10606、实施例10607、实施例10608、实施例10609、实施例10611、实施例10610、实施例10612、实施例10613、实施例10614、实施例10615、实施例10616、实施例10617、实施例10618、实施例10619、实施例10620、实施例10621、实施例10622、实施例10623、实施例10624、实施例10625、实施例10626、实施例10627、实施例10628、实施例10629、实施例10630、实施例10631、实施例10632、实施例10633、实施例10634、实施例10635、实施例10636、实施例10637和实施例10638。2.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：实施例1240、实施例1241、实施例1244、实施例1245、实施例1246、实施例1247、实施例1248、实施例1250、实施例1251、实施例1252、实施例1255、实施例1256、实施例1257、实施例1258、实施例1259、实施例1260、实施例1261、实施例1262、实施例1272、实施例1273、实施例1275、实施例1276、实施例1277、实施例1278、实施例1279、实施例1280、实施例1281、实施例1282、实施例1283、实施例1285、实施例1289、实施例1306、实施例1309、实施例1501、实施例1502、实施例1503、实施例1504、实施例1505、实施例1506、实施例1507、实施例1508、实施例1509、实施例1510、实施例1511、实施例1512、实施例1513、实施例1514、实施例1519、实施例1520、实施例1522、实施例1523、实施例1525、实施例1526、实施例1528、实施例1529、实施例1530、实施例1531、实施例1532、实施例1533、实施例1534、实施例1535、实施例1536、实施例1537、实施例1538、实施例1539、实施例1542、实施例5148、实施例5150、实施例5151、实施例5152、实施例5154、实施例5156、实施例5157、实施例5158、实施例5159、实施例5160、实施例5161、实施例5162、实施例516...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·M·米勒，C·马佩利，M·P·艾伦，M·S·鲍舍，E·P·吉利斯，D·R·兰勒，E·马尔，M·A·波里尔，N·桑格维，LQ·孙，D·J·坦尼，KS·杨，J·朱，K·W·吉尔曼，赵倩，K·A·格兰特杨，P·M·斯科拉，L·A·M·科尼利厄斯，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US