【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】促生长素抑制素类似物及其二聚体专利
本专利技术涉及新的促生长素抑制素-类似物、其二聚体和使用它们治疗各种疾病的方法。专利技术背景天然存在的促生长素抑制素(SSTs)也称作促生长素释放抑制因子(SRIFs),它们在贯穿于体内的许多细胞和器官中具有不同生物作用。它们由正常内分泌、胃肠道、免疫和神经细胞和由一些肿瘤产生(Patel,Y.C.,FrontiersinNeuroendocrinology,20(3):157-198(1999);Froidevaux等人,Biopolymers,66(3):161-83(2002))。促生长素抑制素的作用对激素分泌和细胞增殖和存活具有广泛抑制作用。它们抑制内分泌(例如生长激素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胆囊收缩素、血管活性肠肽和分泌素)和外分泌(例如胃酸、肠液和胰酶)(Patel,Y.C.,(1999)同上)。促生长素抑制素还抑制正常和肿瘤细胞的增殖(Bousquet等人,Chemotherapy,47(2):30-39(2001))。这些实际上均为抑制性的促生长素抑制素的生物作用通过一系列G-蛋白偶联受体引起,已经表征了其中的5种不同亚型(SSTR1-5)(Reubi等人,CancerRes,47:551-558(1987);Reisine等人,EndocrineReview,16:427-442(1995);Patel,Y.C.,(1999)同上)。SSTR1-5对内源性促生长素抑制素配体具有类似的亲和力,但在不同组织中具有不同的分布。最初研发促生长素抑制素类似物是为了控制与神经内分泌肿瘤(NETs)相关的激 ...
【技术保护点】
式I的促生长素抑制素类似物,A1‑环(DLys‑Arg‑Phe‑A5‑DTrp‑Lys‑Thr‑A9)(I)其中:A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在;A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal;且A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr;或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.01 US 61/721,4491.式I的化合物,A1-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)(I)其中:A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在,其中A1任选被RC(O)酰化,其中R是C1-10烷基;A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal;且A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr;或其药学上可接受的盐。2.化合物,其中所述化合物是:环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);D1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);1Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);1Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);或DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);或其药学上可接受的盐。3.式Ia的化合物,A1-B-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)(Ia)其中:A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在,其中A1任选被RC(O)酰化,其中R是C1-10烷基;B是假肽键;A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal;且A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr;或其药学上可接受的盐。4.权利要求3的化合物,其中所述假肽键是psi(CH2NR),其中R是H、(C1-10)烷基、取代的(C1-10)烷基、(C1-10)杂烷基、取代的(C1-10)杂烷基、(C2-10)链烯基、取代的(C2-10)链烯基、(C2-10)炔基、取代的(C2-10)炔基、芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、(C2-10)酰基或取代的(C2-10)酰基;或其药学上可接受的盐。5.权利要求4的化合物,其中所述假肽键是psi(CH2NH);或其药学上可接受的盐。6.化合物,其中所述化合物是:DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);D1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe);1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe);1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr);1Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe);或Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr);或其药学上可接受的盐。7.式II的化合物,其中:n是1-10;m是1-6;X是H、H2N或Ac-HN;且Y每次出现时独立地是式I化合物,A1-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)(I)其中:A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在,其中A1任选被RC(O)酰化,其中R是C1-10烷基;A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal;且A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr;或式Ia的化合物,A1-B-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)(Ia)其中:A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在,其中A1任选被RC(O)酰化,其中R是C1-10烷基;B是假肽键;A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal;且A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr;或其药学上可接受的盐。8.式III的化合物,其中:Z每次出现时独立地是H或CH3-(CH2)s-C(O)-;D每次出现时独立地是NH或不存在;s是0-17;m和n每次出现时各自独立地是0-6;且Y每次出现时独立地是式I的化合物,A1-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)(I)其中:A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在,其中A1任选被RC(O)酰化,其中R是C1-10烷基;A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal;且A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr;或式Ia化合物,A1-B-环(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)(Ia)其中:A1是DTyr、Tyr、DLys、Lys、D2Nal、2Nal、D1Nal、1Nal或不存在,其中A1任选被RC(O)酰化,其中R是C1-10烷基;B是假肽键;A5是Phe、2Pal、3Pal或4Pal;且A9是Phe、2FPhe、3FPhe、4FPhe、3,4FPhe、3,5FPhe、2,3,4,5,6FPhe或Tyr;或其药学上可接受的盐。9.化合物,其中所述化合物是:1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-DTyr-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-Tyr-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe)]-1,2,3-三唑;1-[(乙-2-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)],4-[(丙-3-酰基)-D2Nal-psi(CH2NH)-环(DL...
【专利技术属性】
技术研发人员:Z·X·董,E·费兰迪斯,
申请(专利权)人:益普生制药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:法国;FR
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