一类STAT3蛋白抑制剂的新化合物制造技术

本发明专利技术涉及一类STAT3蛋白抑制剂的新化合物。该化合物为式I化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，并涉及其合成方法。此外，本发明专利技术涉及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗与STAT3蛋白相关疾病的STAT3蛋白抑制剂。本发明专利技术公开一类STAT3蛋白抑制剂新化合物结构为：一种式（I）的新化合物：

Novel compounds of STAT3 protein inhibitors

The present invention relates to a novel compound of the STAT3 protein inhibitor. The compounds are formula I compounds and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvent complexes, and pharmaceutical compositions comprising said compounds, and methods of synthesis thereof. In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising said compounds that can be used to prevent or treat STAT3 protein inhibitors associated with STAT3 protein related diseases. The present invention discloses a new compound of STAT3 protein inhibitor structure: a new compound of formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一类STAT3蛋白抑制剂的新化合物
本专利技术涉及一类STAT3蛋白抑制剂的新化合物。该化合物为式I化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，并涉及其合成方法。此外，本专利技术涉及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗与STAT3蛋白相关疾病的STAT3蛋白抑制剂。
技术介绍
恶性肿瘤疾病是目前高发疾病之一，是严重危害人们身体健康的危险因素之一。其蛋白激酶(PK)的抑制是目前一类治疗肿瘤的小分子靶点药物。信号转导及转录活化因子（Signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT)蛋白家族主要成员有STAT1（α/β)、STAT2、STAT3（α/β/γ)、STAT4、STAT5(a/b)和STAT6等。其中STAT1与心血管疾病紧密相关，STAT3、STAT5在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用，STAT2、STAT4、STAT6的作用机制目前尚不完全清楚。已知在人类多种癌症中，包括实体瘤、白血病和淋巴瘤，如头颈癌、脑肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、非小细胞性肺癌、卵巢癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤和各种白血病等，STAT3起着至关重要的调控作用。STAT3是一类具有信号转导和转录活化双重功能的蛋白，其生物学特征与其蛋白结构有着密切关系。STAT3蛋白由750〜800个氨基酸组成，通常分子质量在86〜91kDa，p-STAT3α的分子质量是91kDa，p-STAT3β的分子质量是86kDa。STATs家族成员共享一套保守的结构和功能区域，包括氨基端、卷曲螺旋区、连接区、SH2酪氨酸多肽臂和羧酸端的转录激活区。氨基端是STAT3最为保守的区域，含130个氨基酸，有4个α螺旋，为转录因子和调节蛋白提供作用位点，辅助DNA的结合。β片层和连接区与DNA的特异性结合直接相关。β片层具有特异性针对活性γ-干扰素（IFN-γ)回文序列(GAS)元件的结合序列；连接区则有稳定DNA结合域的作用。STAT3蛋白SH2区的3D结构与STAT家族其他蛋白的3D结构十分类似，含有三股平行排列的β片层，用于STAT3蛋白的二聚化。STAT3蛋白既可以同源聚合成二聚体也可以异源聚合成二聚体，例如，STAT3-STAT3、STAT1-STAT3、STAT5-STAT3二聚体等。酪氨酸（Tyr705)多肽臂位于SH2区域和竣酸端区域之间，可与SH2区域结合形成二聚体。羧酸端区域可调节DNA的转录活化、转录激活区内的丝氨酸（Ser727)的磷酸化和接近羧酸端的酪氨酸（Tyr705)的磷酸化，从而调节STAT3蛋白的激活，调控靶基因转录。STAT3的信号调控可概括为以下4阶段。阶段1:膜受体的活化。STAT3蛋白膜上的受体，包括细胞因子受体、生长因子受体、Toll样受体、肾上腺素受体和烟碱受体，可被内源性或外源性途径磷酸化后活化。内源性途径系指致癌基因活化后所释放的癌症因子和炎症因子刺激生长因子受体和细胞因子受体，使其活化。外源性途径包括：细胞因子受体被外源性致癌物、UV射线或阳光等激活；Toll样受体被炎症介质激活；肾上腺素受体被外部压力或激素激活；烟碱受体因吸烟而激活等。阶段2:STAT3蛋白的活化。各种膜受体激活后，首先激活附近的JAK激酶，活化后的JAK激酶进一步磷酸化膜受体本身，膜受体的磷酸化酪氨酸多肽臂可以与STAT3蛋白的保守SH2结构域结合。其后，激活的JAK激酶第二次作用，磷酸化STAT3的酪氨酸（Tyr705)多肽臂。阶段3:STAT3蛋白的二聚化。被磷酸化的STAT3从膜受体上脱离，其磷酸化酪氨酸多肽臂与另一个活化的STAT3蛋白的SH2区的精氨酸（Arg609)结。与此同时，其SH2区以相同方式被另一个STAT3蛋白伸出的多肽臂结合，从而形成STAT3同源二聚体。STAT3蛋白也可与STAT家族的其他成员，比如STAT1、STAT5等，结合形成异源二聚体。阶段4:启动细胞转录。STAT3蛋白的偶联物形成后，可通过细胞核膜进入细胞核，然后与DNA的启动子区域结合，开启基因的转录，进一步被翻译成蛋白。此过程可以激活一系列致癌基因的表达，使得癌细胞大量增殖，并防止其凋亡。STAT3蛋白的持续性激活状态广泛存在于肿瘤发生、发展过程中，是肿瘤不断复制、繁殖的“阀门”。根据STAT3的信号通路，可以设计一系列不同靶点的抑制剂来关闭“阀门”。目前研究主要集中在以下四个方面：寻找能抑制STAT3蛋白磷酸化的分子，寻找能抑制STAT3蛋白偶联化的分子，寻找能抑制STAT3二聚体与DNA结合的分子和寻找能够直接抑制STAT3蛋白表达的分子。阻断STAT3蛋白功能的抑制剂的难点在于：无论抑制STAT3蛋白的活化、二聚化、与DNA分子的结合都是要抑制蛋白-蛋白的相互作用；另外，STAT3蛋白的SH2结构域本身只具有较浅的结合口袋，但是研究发现其结构中有3个相对稳定的结合位点：pY-X位点，pY+0位点和PY+1位点。化合物只要能与以上位点作用，就可以起到较明显的抑制效果。因此，发现能与这些位点作用的小分子或拟肽分子是当前的研究热点之一，并且此类抑制剂具有双重功能，既能抑制STAT3蛋白磷酸化又能抑制STAT3蛋白二聚化。此类分子与STAT3自身原有的酪氨酸多肽臂进行竞争，结合于STAT3蛋白的SH2结构域，占据了STAT3蛋白的SH2结构域空间，使得STAT3蛋白不能够被膜受体的磷酸化酪氨酸多肽臂结合，从而抑制了STAT3蛋白的磷酸化。同理，磷酸化的STAT3的SH2结构域也可被抑制剂占用，达到不能二聚化的目的。此类抑制剂虽然作用于相同的位点，但却兼有两种抑制效果。另一方面，通过与STAT3蛋白的DNA结合区域或其别构部位结合，可以抑制活化的STAT3蛋白与DNA的结合，从而阻断STAT3蛋白调控的基因转录和翻译。而寻找能够直接抑制STAT3蛋白表达的机制很明确，就是减少STAT3蛋白的表达，从源头上降低STAT3蛋白水平。此外，研究表明，STAT3蛋白的丝氨酸（Ser727)磷酸化水平也影响到STAT3蛋白的二聚化的程度，赖氨酸（Lys685)的乙酰化水平可以影响STAT3蛋白二聚体的稳定性（摘自：信号转导与转录激话因子3(STAT3)抑制剂及其抗肿瘤研究进展彭司勋等，药物化学进展，第10卷，化学工业出版社，2015.4）。STAT3的抑制剂的研究最初主要依赖传统的生物学方法进行发现、筛选和验证一系列生物试剂、小分子多肽和天然化合物。随着对STAT3信号通路的研究深入，尤其是当人STAT3蛋白的三维晶体结构被X线衍射解析后，使得基于蛋白结构设计靶向性STAT3抑制剂的研究成为可能。通过直接方式抑制STAT3的磷酸化、二聚化、与DNA的结合，或是通过间接方式抑制STAT3上游膜受体、JAK激酶活性或是使用反义寡核苷酸或siRNA干扰直接抑制肿瘤细胞的STAT3蛋白的转录和翻译，最终都能达到阻断STAT3通路的目的，从而起到明显的抗肿瘤作用。目前STAT3蛋白抑制剂还处于研究阶段，急需要开发更好药效和安全性的新化合物。本专利技术的一类STAT3蛋白抑制剂的新化合物具有良好的生物活性和安全性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：合成一类STAT3蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（I）的新化合物：

【技术特征摘要】
1.一种式（I）的新化合物：（I）包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物，其中：A选自H,卤素、CN、NO2、CF3、CHO、COOH、COOR1、CONR2R2’、SONR3R3’、COR4、R5OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R7取代。2.R1选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R7取代。3.R2、R2’、R3、R3’选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R7取代。4.R4选自H,卤素、CN、NO2、CF3、CHO、COOH、COOR1、CONR2R2’、SONR3R3’、R5OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R7取代。5.R...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：许军，
类型：发明
国别省市：江西,36