一种奈他地尔中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种奈他地尔中间体的制备方法，具体而言，以苄醇衍生物为起始原料，经过苄醇基保护、羧基保护、Henry反应、脱水成烯、烯键还原、硝基还原、氨基保护、水解得到所需的中间体。本发明专利技术原料价廉易得，反应条件温和，反应可控性高，具有良好的工业化应用前景。

Process for the preparation of an intermediate of nateglinide

The invention provides a nano preparation method of intermediates in him, in particular, to benzyl alcohol derivatives as starting materials, intermediates required by benzyl alcohol based protection, carboxyl protection, Henry reaction, dehydration of alkenes, olefinic bond reduction, reduction of nitro, amino protection, hydrolysis. The invention has the advantages of cheap and easy raw material, mild reaction condition, high reaction controllability and good industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种奈他地尔中间体的制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体而言涉及一种制备奈他地尔关键中间体的方法。
技术介绍
奈他地尔(Netarsudil，Rhopressa,AR-13324)是Aerie制药公司研究开发的用于治疗青光眼和眼高血压的一种药物。专利US2013158015中公开了该化合物的制备方法，具体如下：合成策略上看，专利US2013158015中对于奈他地尔或者说其关键中间体的合成有两个，逆合成分析如下所示：由此得出的合成路线分述如下：路线一：如下所示，以4-羟甲基苯乙酸为起始物料经羧基甲酯化保护、苄醇基硅醚化保护、亲核取代引入甲基化的邻苯二甲酰亚胺、水解反应、羧基酰胺化引入6-氨基异喹啉、肼解脱保护、BOC保护、脱硅醚保护、酯化反应引入2,4-二甲基苯甲酰基、脱BOC保护共10步化学反应得到奈他地尔。该路线步骤冗长、起始物料价格较贵且比较难得、保护基尤其是用于羧基保护的三甲基硅烷化重氮甲烷不仅昂贵，而且存在易爆的危险。该条路线显然不适于大规模生产。路线二：专利US2013158015还给出了另外一个合成策略，如下所示。该路线以对碘苄醇为起始物料，经过硅醚化保护苄醇基、碘化亚铜催化偶联、还原、BOC保护、水解得到关键中间体(方框所示)：3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸。根据路线一中的合成策略，能很容易的通过将该中间体羧基酰胺化引入6-氨基异喹啉、脱硅醚保护、酯化反应引入2,4-二甲基苯甲酰基、脱BOC保护得到Netarsudil。专利US2013158015中没有披露详细的操作细节，诸如投料比、后处理等，且使用硼氢化钠还原氰基的收率较低(只有30％左右)，这一限速步骤成为该条路线的短板。鉴于此，急需开发一种新的合成奈他地尔关键中间体(路线二中方框所示)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸的方法。
技术实现思路
本申请提供了一种制备奈他地尔中间体的方法，包括：(1)保护化合物2的苄醇基，得到化合物3；(2)保护化合物3的羧基，得到化合物4；(3)化合物4依次经Henry反应、脱水成烯、烯键还原，得到化合物5；(4)化合物5经还原反应，得到化合物6；(5)保护化合物6的氨基，得到化合物7；(6)脱除化合物7的羧基保护基，得到化合物1，其中，R1、R2、R3为官能团保护基。在一些实施方案中，步骤(1)中R1为甲基、取代的甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代的乙基、取代的苄基、硅基等，优选为硅基保护基。步骤(1)中，苄醇基的保护基R1为甲基、取代的甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代的乙基、取代的苄基、硅基等，优选为硅基保护基，硅基保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苄基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三(三甲基硅基)硅基、2-羟基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羟基苯乙烯基-二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基；优选三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基，最优选三异丙基硅基。在一个具体的实施例中，步骤(1)中，苄醇基的保护基R1为三异丙基硅基。步骤(2)中羧基保护基R2为含碳数1～10的直链或含有支链的烷基、芳基或是取代的芳基，优选为含碳数1～10的直链或含有支链的烷基。步骤(2)中羧基保护基R2为含碳数1～10的直链或含有支链的烷基、芳基或是取代的芳基，优选为含碳数1～10的直链或含有支链的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，最优选为甲基。在一个具体的实施例中，步骤(2)中羧基保护基R2为甲基。步骤(5)中，R3为氨基保护基，选自甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲硅基乙氧羰基、2-苯乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基，优选叔丁氧羰基。在一个具体的实施例中，步骤(5)中，R3为叔丁氧羰基。步骤(3)化合物4经下述反应转变为化合物5。步骤(1)中，苄醇基的保护过程中，选择有机碱为缚酸剂，选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑等，优选咪唑。在一个具体的实施例中，步骤(1)中，苄醇基的保护过程中，有机碱缚酸剂为咪唑。步骤(1)中，苄醇基的保护过程中，2-[4-(羟甲基)苯基]-2-氧代乙酸(化合物2)与硅醚化试剂的摩尔比为：1:1～1:2，优选：1:1～1:1.5，最优选为：1:1.2。在一个具体的实施例中，步骤(1)中，苄醇基的保护过程中，2-[4-(羟甲基)苯基]-2-氧代乙酸(化合物2)与硅醚化试剂的摩尔比为：1:1.2。优势：该条路线原料价廉易得，反应温和，可控性高，总收率能达到32％，具有良好的工业化应用前景。为后续制备Netarsudil多了一种方法选择。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体的描述，有必要再次指出的是以下实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制。2-氧代-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸(3)的合成将2-[4-(羟甲基)苯基]-2-氧代乙酸(100.00g，555.07mmol，1.0eq)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)(128.42g，666.08mmol，1.2eq)、咪唑(83.13g，1.22mol，2.2eq)、二氯甲烷(600ml)加入到1000ml单口瓶中，室温下搅拌过夜，将反应液倒入500ml水中，分出有机层，盐水洗后，无水硫酸钠干燥，得到2-氧代-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸(150.33g，80.5％)。MS：[M]+＝336.18，[M+Na]+＝359.26。2-氧代-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸甲酯(4)的合成1000ml三口瓶中，往其中加入2-氧代-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸(145.00g，430.90mmol，1.0eq)、甲醇(700ml)、浓硫酸2滴，开启加热，回流搅拌2小时。反应结束后，旋干，往其中加入水(400ml)，乙酸乙酯(2×500ml)萃取，合并有机相，水洗，盐水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-氧代-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸甲酯(136.00g，90.0％)。MS：[M]+＝350.19。3-硝基-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸甲酯(5)的合成步骤1：Henry反应500ml三口瓶中，往其中加入2-氧代-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]乙酸甲酯(130.00g，370.87mmol，1.0eq)、硝基甲烷(250ml)、三乙胺(7.51g，74.17mmol，0.2eq)，氮气保护，室温搅拌。反应结束后，旋干直接用于下步反应。步骤2：脱水成烯反应用1.5L干燥的二氯甲烷将步骤1制备旋干得到的残余物转移至3L三口瓶中，氮气保护下，将体系内温降至0～5℃，此时往其中滴加甲磺酰氯(MsCl)(127.44g，1.11mol，3.0eq)，控制滴加速度以保证内温≤10℃，滴加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备奈他地尔中间体的方法，包括以下步骤：(1)保护化合物2的苄醇基，得到化合物3；(2)保护化合物3的羧基，得到化合物4；(3)化合物4依次经Henry反应、脱水成烯、烯键还原，得到化合物5；(4)化合物5经还原反应，得到化合物6；(5)保护化合物6的氨基，得到化合物7；(6)脱除化合物7的羧基保护基，得到化合物1，

【技术特征摘要】
1.一种制备奈他地尔中间体的方法，包括以下步骤：(1)保护化合物2的苄醇基，得到化合物3；(2)保护化合物3的羧基，得到化合物4；(3)化合物4依次经Henry反应、脱水成烯、烯键还原，得到化合物5；(4)化合物5经还原反应，得到化合物6；(5)保护化合物6的氨基，得到化合物7；(6)脱除化合物7的羧基保护基，得到化合物1，其中，R1、R2、R3为官能团保护基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中R1为甲基、取代的甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代的乙基、取代的苄基、硅基等，优选为硅基保护基。3.如权利要求2中所述的方法，其中步骤(1)中，苄醇基的保护基R1为甲基、取代的甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代的乙基、取代的苄基、硅基等，优选为硅基保护基，硅基保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苄基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三(三甲基硅基)硅基、2-羟基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羟基苯乙烯基-二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基；优选三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈磊，邢肖兰，陆平波，刘玉先，张伟伟，
申请(专利权)人：江苏艾立康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32