一种奈他地尔关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种奈他地尔关键中间体的制备方法，以卤代苄醇为起始原料，依次经过苄醇基保护、与丙二酸酯催化偶联、氨解、还原、氨基保护和水解制备。原料价廉易得，反应条件温和，反应可控性高，具有良好的工业化应用前景。

Preparation method of key intermediate of urapidil

The invention provides a key intermediate in Nigeria, he prepared to halogenated benzyl alcohol as the starting material, followed by benzyl alcohol and propylene based protection, two ester catalyzed coupling and aminolysis, reduction, hydrolysis and amino protection. The raw materials are cheap and easy to obtain, the reaction conditions are mild, the reaction controllability is high, and the utility model has good industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种奈他地尔关键中间体的制备方法
本专利技术属于医药领域，涉及一种制备方法，具体而言涉及一种奈他地尔关键中间体的合成。
技术介绍
奈他地尔(Netarsudil，Rhopressa,AR-13324)是Aerie制药公司研究开发的用于治疗青光眼和眼高血压的一种药物。专利US2013158015中公开了该化合物的制备方法，具体如下：合成策略上看，专利US2013158015中对于奈他地尔或者说其关键中间体的合成有两个，逆合成分析如下所示：由此得出的合成路线分述如下：路线一：如下所示，以4-羟甲基苯乙酸为起始物料经羧基甲酯化保护、苄醇基硅醚化保护、亲核取代引入甲基化的邻苯二甲酰亚胺、水解反应、羧基酰胺化引入6-氨基异喹啉、肼解脱保护、BOC保护、脱硅醚保护、酯化反应引入2,4-二甲基苯甲酰基、脱BOC保护共10步化学反应得到奈他地尔。该路线步骤冗长、起始物料价格较贵且比较难得、保护基尤其是用于羧基保护的三甲基硅烷化重氮甲烷不仅昂贵，而且存在易爆的危险。该条路线显然不适于大规模生产。路线二：专利US2013158015还给出了另外一个合成策略，如下所示。该路线以对碘苄醇为起始物料，经过硅醚化保护苄醇基、碘化亚铜催化偶联、还原、BOC保护、水解得到关键中间体(方框所示)：3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸。根据路线一中的合成策略，能很容易的通过将该中间体羧基酰胺化引入6-氨基异喹啉、脱硅醚保护、酯化反应引入2,4-二甲基苯甲酰基、脱BOC保护得到Netarsudil。专利US2013158015中没有披露详细的操作细节，诸如投料比、后处理等，且使用硼氢化钠还原氰基的收率较低(只有30％左右)，这一限速步骤成为该条路线的短板。鉴于此，急需开发一种新的合成奈他地尔关键中间体(路线二中方框所示)3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种Netarsudil奈他地尔中间体的制备方法，包括：(1)化合物2转变为化合物3；(2)化合物3与丙二酸酯化合物4催化偶联，制备得到化合物5；(3)化合物5经氨解，得到化合物6；(4)化合物6经还原反应，得到化合物7；(5)化合物7经氨基保护，转变为化合物8；(6)脱除化合物8的羧基保护基，得到中间体1，其中，R1、R2、R3、R4为官能团保护基，X为卤素。在一些实施方案中，化合物2中的X为卤素：氯、溴或者碘，优选为碘。在一个具体的实施例中，化合物2中的X为碘。化合物3中苄醇的保护基R1，可以为甲基、取代的甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代的乙基、取代的苄基、硅基等，优选为硅基保护基。化合物3中苄醇的保护基R1为甲基、取代的甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代的乙基、取代的苄基、硅基等，优选为硅基保护基，硅基保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苄基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三(三甲基硅基)硅基、2-羟基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羟基苯乙烯基-二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基；优选三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基，最优选三异丙基硅基。在一个具体的实施例中，苄醇的保护基R1为三异丙基硅基。化合物4中的保护基R2、R3可以相同也可以不同，为含碳数1～10的直链或含有支链的烷基、芳基或是取代的芳基，优选为含碳数1～10的直链或含有支链的烷基。化合物4中的保护基R2、R3可以相同也可以不同，优选为R2＝R3，具体为含碳数1～10的直链或含有支链的烷基、芳基或是取代的芳基，优选为含碳数1～10的直链或含有支链的烷基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，最优选为乙基。在一个具体的实施例中，化合物4中的保护基R2、R3相同，均为乙基。化合物8中的保护基R4为氨基保护基，选自甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲硅基乙氧羰基、2-苯乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基，优选叔丁氧羰基。在一个具体的实施例中，化合物8中的保护基R4为叔丁氧羰基。在步骤(2)，化合物3与丙二酸酯化合物4催化偶联，制备得到化合物5的过程中，化合物3与化合物4的摩尔比为1:1～1:2，优选1:1～1:1.5，更优选1:1.1。在一个具体的实施例中，化合物3与丙二酸酯化合物4催化偶联，制备得到化合物5的过程中，化合物3与化合物4的摩尔比为1:1.1。在步骤(4)，化合物6经还原反应，得到化合物7的过程中，还原剂优选硼烷四氢呋喃，化合物6与硼烷四氢呋喃的摩尔比为1:1～1:2，优选1:1～1:1.5，更优选1:1。在一个具体的实施例中，还原剂为硼烷四氢呋喃，化合物6与硼烷四氢呋喃的摩尔比为1:1。优势：该条路线原料价廉易得，反应温和，可控性高，总收率能达到50％，具有很好的工业化应用前景。为后续制备Netarsudil多了一种方法选择。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体的描述，有必要再次指出的是以下实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制。[(4-碘苄基)氧基]三异丙基硅烷(3)的合成(参考专利US2013158015合成)将对碘苄醇(100.00g，427.28mmol，1.0eq)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)(82.38g，427.28mmol，1.0eq)、咪唑(64.00g，940.02mmol，2.2eq)、二氯甲烷(600ml)加入到1000ml单口瓶中，室温下搅拌过夜，将反应液倒入500ml水中，分出有机层，盐水洗后，无水硫酸钠干燥，得到无色油状物(125.79g，75.4％)。MS：[M]+＝390.092-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙二酸二乙酯(5)的合成氮气保护条件下，1000ml三口瓶中，往其中加入[(4-碘苄基)氧基]三异丙基硅烷(120.00g，207.39mmol，1.0eq)、丙二酸二乙酯(54.16g，338.13mmol，1.1eq)、四氢呋喃(600ml)、钠氢(8.11g，338.13mmol，1.1eq)、三叔丁基膦(4.8g，4％w/w)、双(二亚芐基丙酮)钯(CAS：32005-36-0)(2.4g，2％w/w)，开启加热，60℃搅拌3小时。反应结束后，用硅藻土过滤，旋干，得到2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙二酸二乙酯(126.19g，97.1％)。MS：[M+H]+＝423.253-氨基-3-氧基-2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙酸乙酯(6)的合成1000ml三口瓶中，往其中加入2-[4-[[(三异丙基硅基)氧基]甲基]苯基]丙二酸二乙酯(120.00g，283.93mmol，1.0eq)，乙醇(600ml)、氨水(30ml)，加热回流3小时，反应结束后，减压旋蒸除去大部分溶剂，往残余物中加入水500ml，乙酸乙酯2×500ml萃取，水洗，盐水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到3-氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备奈他地尔中间体的方法，包括：(1)化合物2转变为化合物3；(2)化合物3与丙二酸酯化合物4催化偶联，制备得到化合物5；(3)化合物5经氨解，得到化合物6；(4)化合物6经还原反应，得到化合物7；(5)化合物7经氨基保护，转变为化合物8；(6)脱除化合物8的羧基保护基，得到中间体1，

【技术特征摘要】
1.一种制备奈他地尔中间体的方法，包括：(1)化合物2转变为化合物3；(2)化合物3与丙二酸酯化合物4催化偶联，制备得到化合物5；(3)化合物5经氨解，得到化合物6；(4)化合物6经还原反应，得到化合物7；(5)化合物7经氨基保护，转变为化合物8；(6)脱除化合物8的羧基保护基，得到中间体1，其中，R1、R2、R3、R4为官能团保护基，X为卤素。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：化合物2中的X为卤素：氯、溴或者碘，优选为碘。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：化合物3中苄醇的保护基R1，可以为甲基、取代的甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代的乙基、取代的苄基、硅基等，优选为硅基保护基。4.如权利要求3所述的合成方法，化合物3中苄醇的保护基R1为甲基、取代的甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、取代的乙基、取代的苄基、硅基等，优选为硅基保护基，硅基保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苄基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、三(三甲基硅基)硅基、2-羟基苯乙烯基-二甲基硅基、2-羟基苯乙烯基-二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基；优选三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈磊，陆平波，邢肖兰，刘玉先，张逸，
申请(专利权)人：江苏艾立康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32