一种由下述化学式代表的化合物， ＊＊＊ 其中 ｎ＝０、１或２； Ｒ↓［１１］是： ＊＊＊ ｍ是１或２； Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］独立地选自：－Ｒ↓［７］、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［７］和－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｒ↓［７］，或是Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］一起形成４－８元饱和环状基团； Ｒ↓［２］是－Ｈ或任选由Ａｒ、－ＯＨ、－ＯＲ↓［７］、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］或－ＯＲ↓［５］取代的－Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基； Ｒ↓［７］选自－Ａｒ、任选由－Ａｒ取代的－Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、任选由Ａｒ取代的－Ｃ↓［１－６］直链或支链链烯基和任选由Ａｒ取代的－Ｃ↓［２－６］直链或支链炔基； Ｒ↓［５］选自下列： －Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［７］， －Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↓［９］， －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［９］）（Ｒ↓［１０］）， －Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｒ↓［７］， －Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［７］， －Ｒ↓［７］，和 －Ｈ； 每一Ａｒ是独立地选自下列的环状基团：苯基、１－萘基、２－萘基、茚基、奥基、芴基和蒽基，和选自下列的杂环芳基：２－呋喃基、３－呋喃基、２－噻吩基、３－噻吩基、２－吡啶基、３－吡啶基、４－吡啶基、吡咯基、＊唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基（ｐｙｒａｘｏｌｙｌ）、２－吡唑啉基、吡唑烷基、异＊唑基、异三唑基、１，２，３－＊二唑基、１，２，３－三唑基、１，３，４－噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、１，３，５－三嗪基、１，３，５－三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异氮茚基、３Ｈ－吲哚基、二氢吲哚基、苯并［ｂ］呋喃基、苯并［ｂ］噻吩基、１Ｈ－吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、４Ｈ－喹嗪基、喹啉基、１，２，３，４－四氢异喹啉基、异喹啉基、１，２，３，４－四氢异喹啉基、肉啉基、２，３－二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、１，８－二氮杂萘基、哌啶基（ｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩＊嗪基，并且所述芳基任选由下列基团单或多取代：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＲ↓［１４］、－ＮＯ↓［２］、－Ｓ（Ｏ↓［２］）－Ｎ（Ｒ↓［９］）（Ｒ↓［１０］）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［９］）（Ｒ↓［１０］）、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［９］）（Ｒ↓［１０］）、－Ｎ（Ｒ↓［９］）（Ｒ↓［１０］）、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↓［９］、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、１，２－亚甲二氧基、－ＣＮ、或－Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ↓［９］）Ｎ（Ｒ↓［９］）（Ｒ↓［１０］）； 每一Ｒ↓［１４］是－Ｈ或Ｃ↓…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新的化合物，它们是白介素-1β转化酶(“ICE”)的抑制剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药用组合物。本专利技术的这些化合物和药用组合物适合于抑制ICE活性，且因此可以有利地作为对抗白介素-1-(“IL-1”)和编程性细胞死亡-介导的疾病，包括炎性疾病、自身免疫疾病、增生性疾病、感染性疾病和变性疾病。本专利技术还涉及抑制ICE活性的方法和使用本专利技术化合物和组合物治疗白介素-1-和编程性细胞死亡-介导的疾病的方法。白介素1(“IL-1”)是一种主要的前炎症与免疫调节蛋白，它刺激成纤维细胞的分化与增生，通过滑膜细胞和软骨细胞产生前列腺素、胶原酶和磷脂酶，嗜碱细胞和嗜曙红细胞脱粒以及中性白细胞活化。Oppenheim，J.H.等，Immunology Today，7，第45-56页(1986)。如此以来，它涉及慢性与急性炎性和自身免疫疾病的发病机理。例如，在类风湿性关节炎中，IL-1是患病关节中的炎性症状和破坏软骨粘蛋白的介体。IL-1还是极强的骨吸收剂。在破坏性骨疾病如骨关节炎和多发性骨髓瘤中，它还被称作“破骨细胞活化因子”。Bataille，R.等，Int.J.Clin.Lab.Res.，21，第283页(1992)。在某些增生性紊乱如急性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤中，IL-1可以促进肿瘤细胞生长和粘连。在这些紊乱中，IL-1还刺激其它细胞因子如IL-6的生长，IL-6可以调节肿瘤发育。Tartour等，Cancer Res. 54，6243(1994)。IL-1作为炎性应答的一部分，主要由外周血单核细胞生产，且存在二种截然不同的拮抗形式，IL-1α和IL-1β。Mosely，B.S.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，84，第4572-4576页(1987)；Lonnemann，G.等，Eur.J.Immunol.，19，第1531-1536页(1989)。IL-1β以生物无活性前体形式合成，即pIL-1β。pIL-1β缺乏常规的前导序列，且不能由信号肽酶加工。March，C.J.，Nature，315，第641-647页(1985)。而且，pIL-1β由白介素-1β转化酶(“ICE”)在Asp-116和Ala-117间裂解，产生可在人血清和滑液中见到的生物活性C-末端片断。Sleath，P.R.等，J.Biol.Chem..，265，第14526-14528(1992)；A.D.Howard等，J.Immunol.，147，第2964-2969(1991)。ICE是主要定位于单核细胞中的半胱氨酸蛋白酶。它将前体IL-1β转化成成熟形式。Blacl，R.A.等，FEBS Lett.，247，第386-390(1989)；Kostura，M.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86，第5227-5231(1989)。由ICE的加工也是通过细胞膜运输成熟IL-1β需要的。ICE，或其同系物，似乎还涉及调节细胞死亡或编程性细胞死亡。Yuan，J.等，Cell，75，第641-652页(1993)；Miura，M.等，Cell，75，第653-660页(1993)；Nett-Fiordalisi，M.A.等，J.Cell.Biochem.，17B，第117页(1993)。具体地说，ICE或ICE同系物被认为与神经发生性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中的编程性细胞死亡的调节有关。Marx，J.和M.Baringa，Science，259，第760-762页(1993)；Gagliardini，V.等，Science，263，第826-828页(1994)。已证实ICE介导某些组织类型的编程性细胞死亡。Steller，H.，Science，267，第1445(1995)；Whyte，M.和Evan，G.，Nature，376，第17页(1995)；Martin，S.J.和Green，D.R.，Cell，82，第349页(1995)；Alnemri，E.S.等，J.Biol.Chem.，270，第4312页(1995)；Yuan，J.Curr.Opin.Cell Biol.，7，第211页(1995)。抑制编程性死亡的治疗应用可以包括治疗阿尔茨海默病、帕金森病、中风、心肌梗塞、脊柱萎缩和衰老。带有破裂ICE基因的转基因小鼠缺少Fas-介导的编程性细胞死亡。Kuida等(1995)。ICE的这种活性与其作为pro-IL-1β的加工酶的作用截然不同。可以想到，在某些组织中，ICE抑制或许不影响成熟IL-1β的分泌，但可以抑制编程性细胞死亡。已有报道说ICE是由二个亚单元p20和p10(分别为20kDa和10kDa分子量)组成的异二聚体。这些亚单元通过p30的方式，经自催化活化机理，由45kDa酶原(p45)衍生。Thornberry，N.A.等，Nature，356，第768-774页(1992)。ICE酶原已被分成几个功能域前功能域(p14)、p22/20亚单元、多肽接头和p10亚单元。Thornberry等，同上；Casano等，Genomics，20，第474-481页(1994)。已对全长p45的cDNA和氨基酸序列作了鉴定。PCT专利申请WO91/15577和WO 94/00154。该p20和p10 cDNA和氨基酸序列也是已知的。Thornberry等，同上。小鼠和大鼠ICE已经被测序和克隆。它们的氨基酸和核酸序列与人ICE的高度相似。Miller，D.K.等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，696，第133-148页(1993)；Molineaux，S.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，90，第1809-1813页(1993)。ICE的三维结构已通过X-射线晶体学作原子分辨确定。Wilson，K.P.等，Nature，370，第270-275页(1995)。活性酶以二个p20和二个p10亚单元的四聚体存在。此外，存在ICE的人同系物，该ICE在酶的活性位点区带有序列相似性。这些同系物包括TX(或ICErel-II或ICH-2)(Faueheu等，EMBO J.，14，第1914页(1995)；Kamens J.等，J.Boil.Chem.，270，第15250页；Nicholson等，J.Biol.Chem.270，15870(1995))，TY(或ICEreI-II1)(NichoIson等，J.Biol.Chem.，270，第15870页(1995))，ICH-1(或Nedd-2)(Wang，L.等，Cell，78，第739页(1994))，MCH-2，(Fernandes-Alnemri，T.等，Cancer Res.，55，第2737(1995)，CPP32(或YAMA或apopain)(Fernandes-Alnemri，T.等，J.Boil.Chem.，269，第30761(1994)；Nicholson，D.W.等，Nature，376，第37页(1995)，和CMH-1(或MCH-3)(Lippke等，J.Boil.Chem.，(1996)；Fernandes-Alnemri，T.等，CancerRes.，(1995))。本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：G·W·比密斯，J·P·杜费，W·H·夫里德曼，J·M·C·格莱克，D·J·利温格斯顿，M·D·穆里肯，M·A·穆科，R·E·泽尔，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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