这里公开的是白细胞介素－１Ｉ型受体（ＩＬ－１Ｒ１）在制备用于治疗、预防或抑制肺炎或呼吸道疾病的药物中的应用。在被描述发明专利技术的一些实施方案中，该药物用于对肺部组织进行局部给药。这里还公开了治疗肺炎或呼吸道疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】采用白细胞介素-1 I型受体拮抗剂治疗呼吸道疾病的方法 相关申请本申i青是国际申i青No. PCT/GB2005/002163的部分延续案， 该国际申请No. PCT/GB2005/002163指定美国并在2005年5月 31日提出，本申请权利要求2004年12月2日提出的美国临时申 请No. 60/632,361的优先权；并且才艮据美国法典第35巻第119 条或365条，本申请要求2005年10月24日4是出的申请No. 0521621.3在英国的优先4又。上述申请的全部教导通过在此引寸正 全部并入本文中。
技术介绍
具有治疗或诊断潜能的许多药剂在体内使用是不可能的。具 有产生治疗或诊断功效是足够长时间的体内血清半衰期的大量 药剂不能渗透组织或器官而在预期位置产生预期治疗或it断岁丈 果。少量药剂能进入组织和器官，Y旦常常具有较短体内血清半衰 期，并且迅速从体循环中清除出去。例如，dAb单体的体内血清 半衰期约为30分钟。(参见WO 2004/081026 A2的实施例9和 13)。类似地，抗体的抗原结合片段，尤其Fv片段，也较短并且 <吏他们不适于许多体内治疗和诊断应用(Peters et al, Science 286(5439):434 (1999).)。进一步，改变或改善这种药剂提高体内 血清半衰期能减少药剂活性。结合白细胞介素-1 I型受体(IL-1R1)和中和其活性的某些药 剂已经被证实是某些炎症的有效治疗剂，如对严重的风湿性关节炎适度有效。然而，结合IL-1R1的其他药剂，如抗-IL-lRl抗体 AMG 108 (Amgen)已经不能满足临床研究中的一级终点。没有结 合和拮抗IL-1R1的药剂被证实在治疗肺炎或者呼吸道疾病，如慢 性阻塞性肺病(COPD)中有效。需要改善抗IL-1R1药剂和对治疗肺炎和肺病进4于这种药剂 给药的方法。
技术实现思路
本专利技术关于白细胞介素-1 I型受体(IL-1R1)拮抗剂在制备用 于治疗呼吸道疾病的药物中的应用，还关于治疗呼吸道疾病的方 法，该方法包4舌纟合药IL- IR1拮4元剂。呼吸道疾病选自由月申炎、 慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、过壽文性肺炎、肺嗜酸性细力包浸润、 环境肺病、肺炎、支气管扩张症、嚢肺性纤维化、间质性肺疾病、 原发性肺动脉高压、肺血栓栓塞症、胸膜疾病、纵隔疾病、 一黄膈 膜疾病、肺换气不足、换气过度、睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫 综合征、间皮瘤、肉瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、肺癌、过 敏性鼻炎、过敏症、石棉肺、曲霉肿、曲霉病、支气管扩张、慢 性支气管炎、肺气肿、嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺纤维化、 入侵性肺炎链球菌病症、流行性感冒、非结核分支杆菌肺病、胸 腔积液、肺尘症、肺炎细胞作用、肺炎、肺》文线菌病、肺泡蛋白 沉积症、肺炭疽病、肺水肿、肺栓塞、肺部发炎反应、肺组织细 胞增多症X、肺动脉高压病、肺土i襄丝菌病、肺结核、肺静l永阻 塞'性疾病、类风湿'l"生月申疾病、肉4犬瘤病、和Wegener's肉芽月中病 组成的组。该药剂能用于全身《会药或局部纟会药。在一些实施方案中，该 药剂用于屑夂内或皮下给药。在另一个实施方案中，药剂用于对肺 组织局部#会药，例如，药剂能吸入或鼻内《合药。 包括肿瘤坏死因子受体l(TNFRl, p55)的拮抗剂，或者用于与肿瘤坏死因子受体l(TNFRl, p55)—起给药。在一个方面中，本方法关于白细胞介素-1 I型受体(IL-1R1)拮 4元剂在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的应用，在一些实施方 案中，IL-1R1拮抗剂包括特异性结合白细胞介素-1 I型受体 (IL-1R1)的多肽结构域并抑制选自由白细胞介素-la (IL- la)和白 细胞介素-1 P(IL- ip)组成组的配体结合IL-1R1。例如，特异性结 合IL- IR1的多肽结构域选自由一种抗体或其抗原结合片l殳、白 细胞介素-1受体拮抗剂(IL- lra)或IL- lra功能变异体组成的组。优选地，特异性结合IL-1R1的多肽结构域抑制上述配体结合 具有IC50 $1 |iM的IL-1R1。在一些实施方案中，在ND50S1 ^M， 或者优选ND50S1 nM的体外试—险中，具有特异性结合IL- IR1的 多肽结构域抑制由MRC-5细胞(ATCC Accession No. CCL-171) 中IL-la-或IL-lp-诱导释放白细胞介素-8。在其他实施方案中， 在ND50S1 的全血试马全中，具有特异性结合IL- IR1的多肽结 构域抑制白细胞中介素-6的IL-kx-或IL-ip-i秀导释放。在特殊的实施方案中，具有特异性结合IL-1R1的多肽结构域 为 一种抗体的抗原结合片段，上述抗原结合片段为免疫球蛋白单可变结构域。优选地，上述免疫球蛋白单变异区中的一个或多个 骨架区(FR)包括(a)人骨架区的氨基酸序列，(b)人骨架区的氨基 酸序列的至少8个邻接氨基酸，或(c)人胚系抗体基因片段编码的 氨基酸序列，其中上述骨架区如Kabat定义。上述免疫J求蛋白单 变异区中的一个或多个骨架区的氨基酸序列与人胚系抗体基因 片4殳编码的相应骨架区的氨基酸序列相同，或者上述骨架区的一 个或多个氨基酸序列总共包含5个氨基酸不同于人胚系抗体基因 片,殳编码的相应骨架区。在一些实施方案中，免疫J求蛋白单变异区中FR1、 FR2、 FR3和FR4的氨基酸序列与人胚系抗体基因片 段编码的相应骨架区的氨基酸序列相同，或者FR1、 FR2、 FR3和 FR4的氨基酸序列总共包含不同于人胚系抗体基因片段编码的 相应骨架区的10个氨基酸。在特殊的实施方案中，免疫5求蛋白 单变异区包4舌FR1、 FR2和FR3区，上述FR1、 FR2和FR3的氨 基酸序列与人胚系抗体基因片段编码的相应骨架区的氨基酸序 列相同。在更特殊的实施方案中，人胚系抗体基因片段包括DPK9 和JK1。IL-1R1拮抗剂能包括免疫球蛋白单变异区，该免疫球蛋白单变异区与选自 由'DOM4-122-23 (SEQ ID NO:l), DOM4-122-24 (SEQ ID NO:2)，DOM4-130-30 (SEQ ID NO:3), DOM4-130-46 (SEQ ID NO:4), DOM4-130-51 (SEQ ID NO:5)， DOM4-130-53 (SEQ ID NO:6),DOM4-l 30-54 (SEQ ID NO:7), DOM4-l (SEQ ID NO:8), DOM4-2 (SEQ ID NO:9)， DOM4-3 (SEQ ID NO:10), DOM4-4 (SEQ ID NO: 11), DOM4-5 (SEQ ID NO: 12), DOM4-6 (SEQ ID NO: 13), DOM4-7 (SEQ ID NO:14), DOM4-8 (SEQ ID NO:15), DOM4-9 (SEQ ID NO:16)' DOM4-10 (SEQ ID NO:17), DOM4-11 (SEQ ID NO:18)， DOM4-12 (SEQ ID NO:19)， DOM4-13 (SEQ ID NO:20), DOM4-14 (SEQ ID NO:21), DOM4-本文档来自技高网...
【技术保护点】
白细胞介素－１ Ｉ型受体（ＩＬ－１Ｒ１）拮抗剂在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的应用，其中上述ＩＬ－１Ｒ１拮抗剂包括特异性结合白细胞介素－１ Ｉ型受体（ＩＬ－１Ｒ１）的多肽结构域，且上述ＩＬ－１Ｒ１拮抗剂抑制白细胞介素－１（ＩＬ－Ｉ）结合ＩＬ－１Ｒ１，并且其中上述特异性结合ＩＬ－ＩＲ１的多肽结构域由一种抗体或其抗原结合片段、白细胞介素－１受体拮抗剂（ＩＬ－１ｒａ）或ＩＬ－１ｒａ功能变异体提供。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：鲁德M德威尔德特，菲利普D德鲁，兰M汤姆林森，玛丽菲特茨杰拉尔德，克雷格福克斯，斯蒂文霍尔姆斯，
申请(专利权)人：多曼蒂斯有限公司，阿金塔发现有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[]
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