本发明专利技术公开了结合人ＣＣＲ５的抗体，或所述抗体的嵌合、人源化变体或片段，其具有治疗免疫抑制性疾病的有利特性，所述抗体包含可变重链和可变轻链，其特征在于可变重链包含ＣＤＲ序列ＣＤＲ１、ＣＤＲ２和ＣＤＲ３，且ＣＤＲ１选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１０、１１、１２，ＣＤＲ２选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、１４、１５，ＣＤＲ３选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、１７，其中所述ＣＤＲ彼此独立选择。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗CCR5抗体、其制备方法、含有所述抗体的药物组合物 及其用途。
技术介绍
过去几年间对于HIV-1侵入靶细胞的具体机制出现了日益增进的理 解。这促成了攻击该进程中不连续步骤的药物研发成就。靶向侵入的第一 种药物最近获得批准进行临床应用(恩夫韦地(enfuvirtide)， T20; Lazzarin， A.等人，N. Engl J. Med. 348 (2003) 2186-2195)。恩夫韦地是阻断趋化因子 受体结合之后阶段的融合的 一种肽类药物。HIV-1感染通过病毒包膜糖蛋白(Env)与由CD4加上趋化因子受体组 成的细胞受体复合物之间的相互作用而得以起始(Pierson， T.C.和Doms， R.W" Immuno. Lett. 85 (2003) 113-118;以及Kilby， J.M.和Eron， J.J.， N. Engl.J.Med. 348 (2003) 2228-2238)。 Env具有两个亚基其中表面糖蛋白 gp 120与细胞CD4受体相互作用，且与病毒跨膜亚基gp 41非共价締合。 gp"将gpl加锚定至病毒包膜，并参与融合。gpl加与细胞上CD4的结 合触发构象改变，暴露出或产生能够使gp 120与细胞表面趋化因子受体 "辅助受体(co-receptor)"相互作用的结合位点。趋化因子受体为七次跨 膜G蛋白偶联受体(7TMGPCR)，其响应具有趋化性、炎性及其他功能的 趋化因子、小细胞因子而正常地传递信号。临床应用的药物很大比例针对其他7 TM GPCR,因此靼向这些分子 以阻断病毒侵入是过去最成功型药物研发计划的延伸。HIV-1分离林需要 CD4和辅助受体4曼入和感染细胞。CC趋化因子受体CCR5是巨噬细胞嗜 性(R5)林系的辅助受体，并在HIV-1的性传播方面起着决定性的作用 (Berger， E.A" AIDS 11 (增刊A) (1997) S3-S16; Bieniasz， P.D.和Cullen， B.R.， Frontiers in Bioscience 3 (1998) 44-58; Littman， D.R.， Cell 93 (1998) 677-680)。CCR5为大多数HIV-1原代分离林所利用，并且对于建立和维持感染 非常重要。另外，CCR5功能对于人类健康是非必需的。突变的CCR5等 位基因"CCR5A32"编码截短的无功能蛋白质(Samson，M.等人，Nature 382 (1996) 722-725; Dean, M.等人，Science 273 (1996) 1856-1862)。该突变 纯合个体没有CCR5表达，且受到免于HIV-1感染的强有力保护。他们不 表现出明显的表型后果，对于巨噬细胞嗜性HIV感染呈现出高度的抗性， 而杂合个体呈现出延迟的疾病进程(Schwarz， M.K.和Wells, T.N.， Nat. Rev. Drug Discov. 1 (2002)347-358)。缺乏CCR5没有明显的不利后果，原因很 可能在于CCR5作为a趋化因子MIP-la、 MIP-ip和RANTES的受体， 是高度冗余的趋化因子网络的一部分,所述趋化因子共享许多重叠的功能， 且大多数具有可选的受体(Rossi， D.和Zlotnik， A.， Annu. Rev. Immunol. 18 (2000) 217-243)。 CCR5作为HIV-1辅助受体的鉴定是建立在其配体MIP la、 MIP-ip和RANTES阻断R5而非R5X4或X4分离林感染的能力的 基础上的(Cocchi, F.等人，Science 270 (1995) 1811-1815)。CCR5也是"簇性(cluster)"趋化因子的受体，所述"簇性"趋化因子 主要在炎性应答期间产生，且控制嗜中性粒细胞(CXC趋化因子)、巨噬细 胞和T细胞亚型(T辅助Thl和Th2细胞)的募集。Thl应答通常参与细胞 介导的免疫作用，例如有效针对病毒和肿瘤，而Th2应答据认为对于变态 反应是关键性的。因此，这些趋化因子受体的抑制剂可用作为免疫调节剂。 例如，对于Thl应答而言，用于抑制自身免疫作用包括类风湿性关节炎中 过度活跃的应答；或者对于Th2应答而言，用于减轻哞喘发作或变态反应 应答包括特应性皮炎(例如参见Schols, D., Curr. Top. Med. Chem. 4 (2004) 883-893; Mueller, A.和Strange, P.G" Int. J. Biochem. Cell Biol. 36 (2004) 35-38; Kazmierski, W.M.等人，Curr. Drug Targets Infect. Disord. 2 (2002) 265-278; Lehner， T" Trends Immunol. 23 (2002) 347-351)。例如，抗CCR5抗体有PRO 140 (Olson， W.C.等人，J. Virol. 73 (1999) 4145-4155)和2D7 (Samson, M.等人，J. Biol. Chem 272 (1997) 24934-24941)。其他抗体在US20040043033、 US6610834、 US20030228306、 US20030195348、 US20030166870、 US20030166024、 US20030165988、 US20030152913、 US20030100058、 US20030099645、 US20030049251、 US20030044411 、 US20030003440 、 US6528625 、 US20020147147 、 US20020146415、 US20020106374、 US20020061834、 US20020048786、 US20010000241、 EP1322332、 EP1263791、 EP1207202、 EP1161456、 EP1144006 、 WO2003072766 、 WO2003066830 、 WO2003033666 、 WO2002083172、 WO0222077、 WO0158916、 WO0158915、 WO0143779、 WO0142308中提及。本专利技术的目的在于提供新的抗CCR5抗体，其主要用作艾滋病(AIDS) 的治疗剂。专利技术概述本专利技术涵盖与CCR5结合的抗体，其特征在于所述抗体的可变重链氨 基酸序列CDR3选自重链CDR3序列SEQ ID NO: 16或17。优选本专利技术提供与CCR5结合的抗体，包含可变重链和可变轻链，其 特征在于可变重链包含CDR序列CDR1、 CDR2和CDR3，且CDRl选 自SEQ ID NO: 9、 10、 11、 12， CDR2选自SEQ ID NO: 13、 14、 15， CDR3 选自SEQ ID NO: 16、 17，其中所述CDR彼此独立选择。根据本专利技术的抗体优选特征在于可变重链包含CDR序列CDRl、 CDR2和CDR3，且CDR1选自SEQIDNO: 18、 19、 20,CDR本文档来自技高网...
【技术保护点】
与ＣＣＲ５结合的抗体，其特征在于所述抗体的可变重链氨基酸序列ＣＤＲ３选自重链ＣＤＲ３序列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６或１７。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M布兰特，S桑库拉特利，R舒马赫，S西伯尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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