抗Axl抗体及使用方法技术

本发明专利技术提供了抗Axl抗体及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗Ax I抗体及使用方法相关申请本申请依据35USC§ 119要求2010年6月18日提交的美国临时申请号61/356，508的优先权，通过述及完整收录其内容。序列表本申请含有序列表，已经以ASCII格式经EFS-Web提交且通过述及完整收入本文。专利
本专利技术涉及抗Axl抗体及其使用方法。
技术介绍
Axl是TAM (Tyro3,Axl,和Mer)受体酪氨酸激酶家族的一个成员(O’Bryan等人，1991 ；Lai等人，1991)。它最初鉴定为血液学恶性肿瘤中的一种转化因子(O’ Bryan等人，1991 ;Janssen等人，1991)。Axl或其配体Gas6的失调涉及多种人癌症的发病机理。已经报告了 Axl在极其多种人癌症中过表达(Berclaz等人,2001 ;Craven等人，1995 ;Shieh等人，2005 ；Sun 等人,2004 ；Ito 等人，1999)且与肺癌(Shieh 等人,2005)、前列腺癌(Sainaghi等人，2005)、乳腺癌(Meric等人，2002 ；Zhang等人，2008)、胃癌(Wu等人，2002)、和胰腺癌(Koorstra等人,2009),肾细胞癌(Chung等人,2003),以及成胶质细胞瘤(Hutterer等人，2008)中的侵入和转移有关。最近,通过磷酸酪氨酸信号传导序型分析,在约5%的NSCLC原发性肿瘤中检测到活化的Axl蛋白(Rikova等人，2007)。Axl表达受靶向和化疗药物诱导，而且药物诱导的Axl表达在急性髓样白血病中赋予对化疗的抗性(Hong等人，2008)，以及在胃肠基质肿瘤(Mehadevan，et al，2007)和乳腺癌(Liu等人，2009)中分别赋予对伊马替尼(imatinib)和拉帕替尼(Lapatinib)/Herceptin的抗性。涉及Axl和抗Axl抗体的其它出版物包括W02004/039955 ；W02009/063965 ;2009年7月27日提交的共同拥有的美国申请 N0.61/228，915 ；W02009/062690 ；W02004/008147 ；5,468，634。清楚的是仍然需要具有最适于开发成治疗剂的临床属性的药剂。本文所述专利技术满足了此需求并提供了其它好处。通过述及而完整收录本文中引用的所有参考文献(包括专利申请和出版物)。专利技术概述本专利技术提供抗Axl抗体及其使用方法。一方面，本专利技术提供了与人Axl结合的分离的抗体，其中该抗体以彡600pM的亲和力结合人Axl，其中该抗体以彡InM的亲和力结合小鼠Axl。在一些实施方案中，该抗体促进Axl受体下调。在一些实施方案中，该抗体抑制组成性Axl激活。在一些实施方案中，该抗体结合包含下述氨基酸序列、基本上由下述氨基酸序列组成或由下述氨基酸序列组成的多肽:MAWRCPRMGRVPLAWCLALCGWACMAPRGTQAEESPFVGNPGNITGARGLTGTLRCQLQVQGEPPEVHWLRDGQILELADSTQTQVPLGEDEQDDWIVVSQLRITSLQLSDTGQYQCLVFLGHQTFVSQPGYVG (SEQ ID NO:111)。 在又一些实施方案中，该抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，该抗体为人抗体、人源化抗体、或嵌合抗体。在一些实施方案中，该抗体为结合Axl的抗体片段。在一些实施方案中，该抗体为人抗体。一方面，本专利技术提供了抗Axl抗体，其中该抗体包含(a)HVR-Hl，其包含 GFX1X2X3X4X5X6X7H,其中 X1 为 S 或 T ;X2 为 L，F 或 V ;X3 为 S，T，或 R ;X4 为 G 或 S ;X5 为 S，H，T 或 I ;X6 为 W 或 G ;X7 为 I 或 L (SEQ ID NO: 112)，(b)HVR-H2,其包含X1X2Ix3Px4X5X6X7X8X9X10Yyadsvkg,其中 X1 为 G 或 a ;x2 为 w 或 g ;x3 为 N，s，A 或 P ;x4 为 Y，A或 V ;X5 为 R，G，或 S ;X6 为 G，R 或 S ;X7 为 Y，S，H 或 Y ;X8 为 A，T，或 P (SEQ ID NO: 113)和/ 或 HVR-H2，其包含 X1X2Ix3Px4X5X6X7X8X9XiqYyADSVKG,其中 X1 为 G 或 A ;X2 为 W 或 G ;X3 为 N，S，A 或 P ;X4 为 Y，A 或 V ;X5 为 R，G，或 S ;X6 为 G，R 或 S ；X7 为 Y，S，H 或 Y ;X8 为 A，T，或 P ;X9为任何氨基酸或缺失；X1(I为任何氨基酸或缺失(SEQ ID NO: 166) ； (c)HVR-H3，其包含ARX1X2X3X4X5X6X7X8X9XltlX11X12X13MDY,其中 X1 为 E 或 W ;X2 为 Y 或 R ;X3 为 S，N 或 P ;X4 为 G，D，或L ;X5为W或S ;X6为G， R，A，或S ;X7为G或S ；X8为S或缺失；X9为S，Y或缺失；X1(I为V，I或缺失；X11S G或缺失；X12S Y或缺失;父13为A，E或缺失(SEQ ID NO: 114); (d)HVR-Ll，其包含 RASQX1X2X3X4X5X6A,其中 X1 为 D，I 或 S ;X2 为 V 或 I ;X3 为 S，G 或 R ;X4 为 T，I，N 或 R ;X5为 A 或 S;X6 为 V 或 L (SEQ ID NO: 115) ; (e)HVR_L2，其包含 X1ASX2LX3S,其中 X1 为 S，A，或V;X2 为 F，N 或 S ;X3 为 Y 或 A (SEQ ID NO: 116);和(f)HVR-L3，其包含 QQX1X2X3X4X5X6T,其中 X1 为 S 或 A ;X2 为 Y，K 或 N ;X3 为 T，S，Y，M，R 或 A ；X4 为 T，N，S，或 F ;X5 为 P 或 R ；X6 为P，Y，S 或 L (SEQ ID NO:117)。另一方面，本专利技术提供了抗Axl抗体，其中该抗体包含(a)HVR-Hl，其包含GFX1X2X3GX4WIH,其中 X1S T 或 S，X2 SF 或 L，X3ST 或 S，X4 为 H，S 或 T (SEQ ID NO: 118);(b) HVR-H2，其包含 GwixiPyx2X3X4X5YyADSVKG,其中 X1 为 S，N 或 A ;X2 为 G，R 或 S ;X3 为 G 或 R ;X4为 S，Y或H ;X5为 T，A或P(SEQ ID NO: 119); (c)HVR_H3，其包含AreyxiX2WX3X4SX5X6GYX7MDY,其中X1为S，N或P ;X2为G或D ;X3为G，R，或A ;X4为G或S ;X5为S或Y ;X6为V或I ;X7为A 或 E (SEQ ID NO: 120);和(d)HVR-L3，其包含 QQSYX1X2X3X4T,其中 X1 为 T，S 或 Y ;X2 为 T，n，s*f;x3Sp*r;x4Sp，y*s (SEQ ID NO: 121)。另一方面，本专利技术提供了抗Axl抗体，其包含(a)HVR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.18 US 61/356,5081.与人Axl结合的分离的抗体，其中该抗体以≤600pM的亲和力结合人Axl，其中该抗体以≤InM的亲和力结合小鼠Axl。2.权利要求1的抗体，其中该抗体促进Axl受体下调和/或抑制组成性Axl激活。3.权利要求1-2任一项的抗体，其中该抗体结合包含氨基酸序列SEQID NO: 111、基本上由氨基酸序列SEQ ID NO: 111组成或由氨基酸序列SEQ ID NO: 111组成的多肽。4.权利要求1-3任一项的抗体，其为单克隆抗体。5.权利要求1-4任一项的抗体，其为全长IgGl抗体。6.权利要求1-5任一项的抗体，其为人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、或结合Axl的抗体片段。7.权利要求1-6任一项的抗体，其中该抗体包含(a)HVR-Hl，其包含GFX1X2X3X4X5X6X7H,其中Xl为S或T ;X2为L，F或V ;X3为S，T，或R ;X4为G或S ;X5为S，H，T或I ;X6为W或G ;X7 为 I 或 L (SEQ ID NO: 112)，(b)HVR-H2，其包含 X1X2Ix3Px4X5X6X7X8YyADSVKG,其中 X1 为G 或 A ;X2 为 W 或 G ;X3 为 N，S，A 或 P ;X4 为 Y，A 或 V ;X5 为 R，G，或 S ;X6 为 G，R 或 S ；X7 为 Y，S，H 或 Y ;X8 为 A，T，或 P (SEQ ID NO: 113); (c)HVR_H3，其包含 ARX1X2X3X4X5X6X7X8X9XltlX11X12X13MDY，其中 X1 为 E 或 W ;X2 为 Y 或 R ;X3 为 S，N 或 P ;X4 为 G，D，或 L ;X5 为 W 或 S ;X6 为 G，R，A，或S ;X7为G或S ;X8为S或缺失；X9为S，Y或缺失；X1(I为V，I或缺失J11为G或缺失；X12为 Y 或缺失;X13SA，E 或缺失(SEQ ID NO:114);(d)HVR-Ll，其包含 RASQX1X2X3X4X5X6A,其中X1 为 D，I 或 S ;X2 为 V 或 I ;X3 为 S，G 或 R ;X4 为 T，I，N 或 R ;X5 为 A 或 S ;X6 为 V 或 L (SEQID NO: 115); (e) HVR-L2，其包含 X1ASX2LX3S,其中 X1 为 S，A，或 V ;X2 为 F，N 或 S ;X3 为 Y 或 A(SEQ ID NO: 116);和(f)HVR-L3，其包含 QQX1X2X3X4X5X6T,其中 X1 为 S 或 A ;X2 为 Y，K 或 N ;X3 为！\ S，Y，M，R 或 A;X4S T，N，S，或 F5X5SP 或 R ;X6 为 P，Y，S 或 L (SEQ ID NO: 117)。8.权利要求1-7任一项的抗体，其中该抗体包含(a)HVR-Hl，其包含GFX1X2X3GX4WIH,其中 X1S T 或 S，X2 SF 或 L，X3ST 或 S，X4 为 H，S 或 T (SEQ ID NO: 118) ; (b)HVR_H2，其包含 GwixiPyx2X3X4X5YyADSVKG,其中 X1 为 S，N 或 A ;X2 为 G，R 或 S ;X3 为 G 或 R ;X4 为 S，Y 或H ;X5 为 T，A 或 P (SEQ ID NO: 119) ； (c)HVR-H3，其包含 AreyxiX2WX3X4SX5X6GYX7MDY,其中 X1为S，N或P ;X2为G或D ;X3为G，R，或A ;X4为G或S ;X5为S或Y ...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·裴，吴雁，X·叶，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
国别省市：